Commentaire. Conclusion : Comparaison de la réaction immunitaire antitumorale et de l’immunothérapie par les cellules CAR-T
II - Une immunothérapie récente : Les cellules CAR-T
Conclusion : Comparaison de la réaction immunitaire antitumorale et de l’immunothérapie par les cellules CAR-T
La réaction immunitaire adaptative antitumorale commence par la reconnaissance des cellules tumorales par les cellules dendritiques. Au niveau des ganglions situés à proximité de la tumeur, ces CPA présentent un antigène tumoral (peptide antigénique) par l’intermédiaire de leur CMH à des lymphocytes T spécifiques, notamment aux lymphocytes T CD8. Ceux-ci sont activés, deviennent des LT CD8 cytotoxiques qui peuvent circuler jusqu’à la tumeur et exercer leur action destructrice sur les cellules tumorales.
Dans l’immunothérapie adoptive CAR-T, toute la première phase n’existe pas. Elle est remplacée par le travail des généticiens des laboratoires qui, par la technologie de l’ingénierie génétique, produisent des cellules effectrices en grand nombre dotées de récepteurs synthétiques chimériques et qui ont été conçues pour rendre le système immunitaire plus efficace contre les cellules tumorales.
Lorsque le cancer est identifié, il se trouve en phase d’échappement où la réaction immunitaire antitumorale naturelle productrice de lymphocytes T CD8 cytotoxiques ne limite plus la prolifération des cellules tumorales. L’immunothérapie adoptive cellulaire a pour objectif de doter l’organisme de cellules effectrices efficaces, capables de détruire les cellules tumorales en phase d’échappement, en modifiant par thérapie génique les lymphocytes T du malade.
Cela consiste à doter les lymphocytes de récepteurs synthétiques, les CARs ayant un domaine de reconnaissance de l’antigène tumoral différent de celui du TCR. Contrairement aux lymphocytes cytotoxiques T CD8, les cellules CAR-T reconnaissent l’antigène directement comme le fait un anticorps, sans présentation par les molécules du CMH des cellules tumorales. Cela confère aux cellules CAR-T un gros avantage par rapport aux lymphocytes cytotoxiques car elles restent efficaces même lorsque l’expression des molécules du CMH par les cellules tumorales devient faible ou nulle (échappement). En outre, l’affinité du scFv du CAR-T pour l’antigène tumoral est plus forte que celle du TCR ce qui contribue à une efficacité plus grande.
La construction génétique du CAR possède un domaine de signalisation CD3 zeta et au moins un facteur de costimulation. Cette structure optimise l’activation de la cellule CAR-T et augmente son action lytique sur les cellules tumorales
Un point important du protocole de production de cellules CAR-T est qu’il réalise une expansion considérable des cellules injectées par rapport à la population initiale de lymphocytes T recueillis. En outre, les facteurs de costimulation du CAR, en stimulant la production de cytokines telle que l’IL2, font que les cellules CAR-T continuent à proliférer au sein de l’organisme du patient et avoir une efficacité durable. Toutefois le traitement entraîne souvent des effets secondaires parfois sérieux et les recherches se poursuivent pour diminuer les risques de toxicité de cette immunothérapie.
Les « TRUCKS » sonr des cellules CAR-T de quatrième génération. Leur génome a été conçu pour qu'à la suite de la reconnaissance des antigènes tumoraux elles exercent non seulement une cytotoxicité sur les cellules tumorales mais qu’elles sécrètent des cytokines sélectionnées qui promeuvent la prolifération et la survie au sein de l’organisme du patient de ces cellules effecrices. L’immunothérapie par les cellules CAR-T avec les capacités d’évolution permises par l’ingéniérie génétique permet d’entrevoir des traitements contre les tumeurs solides et une plus grande efficacité contre les tumeurs malignes hématologiques (leucémies et lymphomes).
