Origine des leucémies des enfants après thérapie génique
Origine des leucémies des enfants après thérapie génique
Le problème posé aux médecins a été d’élucider le mécanisme par lequel l’insertion du génome du vecteur portant le gène thérapeutique dans celui du génome de certaines CSH (cellules souches hématopoïétiques) ou de précurseurs de lymphocytes T provoquait une très forte prolifération de ces cellules. Ils ont analysé les sites d’insertion du génome du vecteur dans le génome des lymphocytes T.
a - Localisation du génome du vecteur dans les cellules leucémiques
Chez 3 des patients leucémiques, le génome du vecteur était situé à très proche proximité du gène LMO2 sur le chromosome11 (figure). Chez le quatrième, il était situé très près du locus d’un autre gène, le gène CCND2.
Source : Transposon-based gene delivery vectors for gene therapy. Published 2015.Medicine, Biology
A - Indication de la position du site d’insertion du génome du vecteur rétroviral utilisé dans la thérapie génique chez trois des enfants leucémiques.
B - Schématisation de l’action du génome rétroviral sur l’expression du gène LMO2.
C - Schématisation de l’action du vecteur rétroviral modifié sur l’expression du gène LMO2.
Les enhancers sont des séquences non codantes des génomes qui activent l’expression de gènes cibles, donc augmentent considérablement leur transcription. La région en rouge des LTR du génome du vecteur sont des enhancers.
Données sur le gène LMO2 des enfants leucémiques suite à la thérapie.
- Expression du gène LMO2
Les techniques permettant de quantifier l’ARNm du gène LMO2 ainsi que de la protéine LMO2 ont révélé qu’elles étaient beaucoup plus importantes chez les lymphocytes T et leurs précurseurs des cellules leucémiques que chez lymphocytes non cancéreux.
- Nature des gènes LMO2 et CCND2
Ces gènes sont des proto oncogènes, c’est-à-dire des gènes qui contribuent à la régulation des divisions des cellules dans lesquelles ils s’expriment en fonction des messages qu’elles reçoivent. Leur activité est donc variable. Suite à des mutations, ils deviennent des oncogènes qui s’expriment constamment et entraînent une prolifération non contrôlée des cellules, lesquelles deviennent cancéreuses.
- L’action oncogénique du gène thérapeutique
La figure B ci-dessus schématise le mécanisme par lequel l’insertion du génome du vecteur entraîne la leucémie de certains patients leucémiques.