Données et questionnements. Troisième partie
Données et questionnements. Troisième partie
Mécanismes moléculaires de la pathogénèse
La DM1 est une maladie génétique causée par des allèles mutants du gène DMPK. Les mutations sont des expansions du nombre de triplets CTG se trouvant dans la région 3’UTR de la séquence du gène.
Il s’agit de comprendre, à l’aide des informations tirées de l’analyse des documents, comment une augmentation du nombre de triplets dans la séquence transcrite mais non traduite - et donc non codante - du gène DMPK engendre la maladie.
Hypothèses
Peu de temps après avoir établi la séquence du gène DMPK en 1992, les chercheurs ont proposé deux hypothèses explicatives de la pathogénicité.
- La première dite « haploinsuffisance » est basée sur le fait que les malades sont hétérozygotes avec un allèle sain et un allèle responsable de la maladie. Elle suppose que l’expression de l’allèle muté est réduite et aboutit à une production réduite de la protéine DMPK.
- La deuxième suppose que, puisque la mutation n’affecte pas la séquence codante, c’est l’ARN messager qui est en cause dans la genèse de la maladie. C’est l’hypothèse de l’ARN messager toxique.
- Document 1 : Comparaison de la concentration en protéines DMPK de biopsies musculaires chez des personnes « saines » et malades.
Ces concentrations ont été déterminées par densimétrie et exprimées en unités arbitraires.
E1, E2, E3 sont des patients ayant un nombre de triplets différent : E1 moins de 500 ; E2 entre 500 et 1000 ; E3 plus que 1000.
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Données |
Concentration protéines |
pourcentage |
Valeur médiane |
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Contrôles |
3,62 +-0,69 |
100 |
3,1 |
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DM1 (E1) |
1,80 +- 0,39
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50 |
1,9 |
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DM1 (E2) |
2,11 +-0,43 |
58 |
2,4 |
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DM1 (E3) |
1,89 +-0,48 |
52 |
2,0 |
|
DM1 (E1+E2+E3 ) |
1,96 =- 0,24 |
54 |
2,1 |
D’après S.Salvatori et al. Decreased expression of DMPK : Correlation with CTG repeat expansionin myotonic dystrophy type 1. Neurol Science, 2005, 26.
- Document 2 : Comportement des ARN messagers du gène DMPK dans une cellule d’un patient DM1
2a - Expression des deux allèles du génotype d’un patient DM1
Source : Avancées dans la maladie de Steinert. AFMTHELETHON. JUIN 2022
2b - Structure en épingles à cheveux de l’ARN messager au niveau de la région d’expansion du triplet CUG.
Les ARN messagers avec une expansion du nombre de triplets CUG (qualifiés d’ARN messager anormaux) s’accumulent dans le noyau de la cellule où ils forment des agrégats nucléaires.
- Document 3 : ARN messagers anormaux de l’allèle muté et protéines MBNL1
3a - Rôle des protéines MBNL1
Les protéines MNBL1 sont des protéines nucléaires (dans le noyau) qui interviennent dans l’épissage des ARN pré-messagers de nombreux gènes et sont donc indispensables à une expression de ces gènes.
3b - Relations ARN messagers - protéines MBNL1 au niveau des agrégats nucléaires
3c - Concentration des protéines MBNL1 dans le noyau des cellules de personnes atteintes de la maladie de Steinert et de personnes « saines ».
Les chercheurs ont évalué l’intensité de la concentration des protéines MBNL1 dans le nucléoplasme chez 3 personnes atteintes de la DM1 et chez 3 personnes « saines » » (Contrôles). Dans chaque cas, l’étude a porté sur 20 cellules. Un point du graphique correspond à la teneur en MBNL1 dans une cellule.
- Document 4 : Bilan des conséquences au niveau cellulaire des mutations DMPK
4a - Vue d’ensemble des mécanismes moléculaires en jeu dans la DM1
4b - Des ARN messagers altérés aux symptômes de la DM1
La protéine MBNL1 intervient lors de la maturation de nombreux ARN messagers dont ceux qui permettent de produire :
- Le canal ionique chlore musculaire, qui est impliqué dans la myotonie ;
- Le canal ionique sodium cardiaque et la troponine cardiaque, qui jouent un rôle dans l’apparition de troubles cardiaques ;
- Le récepteur à l’insuline qui est impliqué dans la résistance à l’insuline ;
- L’amphiphysine et la dystrophine, protéines du muscle squelettique dont l’absence provoque son affaiblissaient progressif.
Les déficits en protéines MBNL1 affectent ces productions.
Questionnements
- Expliquer en quoi les informations fournies par les documents 1 et 2 confortent l’hypothèse de l’haploinsuffisance.
- Les protéines DMPK codées par les allèles mutés du gène DMPK ont-elles d’importantes différences dans leurs séquences ?
- La deuxième hypothèse met en relief la toxicité des ARN messagers mutés du gène DMPK. Résumer les mécanismes à l’origine de cette toxicité.
- Rédiger un texte qui prend en compte les éléments cités ou représentés dans le premier schéma bilan.
- Indiquer les phénomènes désignés par les chiffres 1,2,3,4 du deuxième document bilan (en 4b).
Exploitation pédagogique
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Troisième partie : Mécanismes moléculaires de la pathogenèse |