Exploitation pédagogique. Quatrième partie
Introduction
La première partie de cette exploitation pédagogique a porté sur les raisonnements à tenir pour dégager dans le cas de la maladie de Steinert (DM1) les modalités de la transmission de la maladie à partir de l’analyse des phénotypes des membres d’une famille sur plusieurs générations.
La deuxième partie a concerné la structure du gène DMPK en cause et a apporté des informations complémentaires notamment sur les mutations du gène et les génotypes de plusieurs personnes de la famille.
Cette quatrième partie s’appuie sur ces connaissances et les prolonge en abordant le calcul du risque génétique dans le cas d’une famille où une personne est atteinte de la DM1.
Le calcul d’un risque génétique est ainsi abordé par le cas d’une maladie autosomale dominante, la maladie de Steinert. Il est complété par les tests de connaissances et les raisonnements à tenir dans les cas de calcul de risque dans les autres modalités de transmission des maladies héréditaires. Ainsi, comme le suggèrent les instructions officielles, on enrichit les acquis de première et on conduit à une synthèse des notions sur ce thème.
Rappel : Données et questionnements. Quatrième partie
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Quatrième partie : Evaluation d’un risque génétique |
Exploitation pédagogique. Quatrième partie
Evaluation du risque génétique
A. Risque génétique dans le cas de la maladie de Steinert (DM1)
- Puisque la DM1 est une maladie autosomale dominante, tous les membres sains de la famille possèdent deux allèles « sains » du gène DMPK. Si on désigne tout allèle « sain » par m, ces personnes ont comme génotype m//m.
L’homme II2 est le seul membre de cette famille atteint de la maladie. Il est hétérozygote ; si on désigne par m+ un allèle à l’origine de la maladie, le génotype de II2 est m+//m. - Une contradiction est évidente : II2 devrait avoir acquis son allèle m+ d’un de ses parents. Or I1 et I2 n’ont pas le phénotype DM1 et, puisque cette maladie est dominante, ne possèdent pas d’allèle m+.
- Pour trouver une explication, il faut préciser les génotypes des parents et de leur fils II2 à l’aide des séquences 3’UTR du fichier fourni. L’arbre ci-dessous indique le nombre de triplets CTG dans chacun des deux allèles possédés par I1 ; I2 et II2.
On constate que les deux allèles des deux parents ont moins de 50 triplets CTG ce qui est le nombre minimal pour que le phénotype DM1 apparaisse. Cependant, la mère de II2 a un allèle avec 48 triplets soit très proche du seuil de 50 triplets. Un tel allèle est instable et, lors de la formation des gamètes, tend à muter en amplifiant le nombre de triplets CTG. On parle de prémutation pour qualifier un tel allèle. L’allèle avec 70 triplets de II2 provient d’une mutation de l’allèle à 48 triplets de sa mère lors de la formation de l’ovocyte qui a contribué à la formation du zygote dont il provient. - La femme II3 possède deux allèles avec un nombre de triplets très inférieur à 50 et ne peut donc transmettre la maladie DM1. En revanche, son conjoint hétérozygote avec un allèle à 70 triplets, a une probabilité de 50% de transmettre cet allèle à son enfant. C’est le risque qu’a l’enfant à naître d’être atteint de la DM1 au cours de sa vie.
En outre, il faut prendre en compte le phénomène d’amplification suivant lequel il y une augmentation du nombre de triplets CTG au cours des générations successives. Il est possible que l’enfant à naître possède un nombre de triplets supérieur à celui de l’allèle de son père (70). Dans ce cas, l’apparition des premiers symptômes est plus précoce et les formes de la maladie plus graves.
B. Tests de connaissances et raisonnements sur le risque génétique relatif à d’autres maladies héréditaires
1. Cas d’une maladie autosomale récessive
Il s’agit surtout d’une question de signification de termes homozygote, porteur sain, hétérozygote sain, homozygote sain ; et il faut bien prendre en compte la consigne : à chaque grossesse.
Il faut d’abord évaluer le risque qu’a la soeur « saine » du malade d’avoir comme génotype m+//m (m allèle sain, m+ allèle cause de la maladie) donc d’être hétérozygote. Pour cela, il faut établir les génotypes des deux parents, ce qui mène à la conclusion qu’elle a une probabilité de 2/3 d’être hétérozygote.
- La sœur a une probabilité de 1/3 d'être homozygote avec deux allèles « sains » et un probabilité de 2/3 d'être hétérozygote. Si elle est homozygote, elle ne peut avoir un enfant malade avec son conjoint. Si elle est hétérozygote, elle peut avoir un enfant malade puisque son conjoint est hétérozygote mais pas obligatoirement à chaque grossesse. L'affirmation 1 est donc fausse.. .
- Le raisonnement précédent conduit à dire qu'elle peut avoir un enfant « sain » avec son conjoint hétérozygote. L'affirmation d'enfant malade obligatoirement à chaque grossesse (100%) est donc fausse.
- L’affirmation 3 est exacte car le conjoint est homozygote et que la maladie est récessive ; La probabilité d’avoir un enfant malade à chaque grossesse est nulle.
- L’affirmation 4 est fausse ; porteur sain signifie hétérozygote, même si la soelur est hétérozygote le couple n’a pas obligatoirement un enfant malade à chaque grossesse.
2. Cas d’une maladie autosomale récessive
- L’affirmation 1 est correcte car la maladie est récessive.
- L’affirmation 2 est exacte car leurs parents sont hétérozygotes et ils ne sont pas malades.
- L’affirmation 3 est fausse car le conjoint du malade étant hétérozygote, la probabilité d’avoir un enfant hétérozygote est de 50%.
- L’affirmation 4 est correcte, la soeur (ou le frère) du malade ont une probabilité de 2/3 d’être hétérozygote et s’ils le sont, leurs enfants ont une probabilité de 1/2 de posséder l’allèle morbide du gène en cause. La probabilité qu’ont neveux et nièces d’être hétérozygotes est de : 2/3x1/2= 1/3
3. Cas d’une malade autosomale récessive : la phénylcétonurie
- L’homme a une probabilité de posséder l’allèle morbide cause de la phénylcétonurie de 2/3, la probabilité que sa femme le possède aussi est de 2% ; s’ils sont tous les deux hétérozygotes, la probabilité que leur enfant soit malade est de : 2/3x 2/100x1/4= 1/300. L’affirmation 3 est donc correcte.
4. Cas d’une maladie autosomale dominante
- L’affirmation 1 est correcte car sa conjointe ne possède pas l’allèle morbide, sachant que la maladie est dominante.
- L’affirmation 2 est inexacte car si sa conjointe est atteinte par la maladie, elle est probablement hétérozygote. Dans ce cas il y a une probabilité de 75% et non de 100% d’avoir un enfant malade.
- L’affirmation 3 est correcte si sa conjointe n’est pas malade.
- L’affirmation 4 est fausse. Si la soeur est saine, elle ne possède pas d’allèle « morbide » car la maladie est dominante. Dans ce cas le phénotype de l’enfant dépend du génotype du conjoint. Ce n’est que si le conjoint est malade et donc hétérozygote, qu'il peut avoir un enfant malade.
5. Cas d’une maladie dominante liée au chromosome X
- L’affirmation 1 est fausse. L’homme ne transmet la maladie qu’à ses filles ; la femme malade hétérozygote peut transmettre la maladie à ses filles et ses fils.
- L’affirmation 2 est correcte. Si le père est sain il ne possède pas d’allèle « morbide » sur son chromosome X ; si la mère est malade, elle peut être homozygote ou plus probablement hétérozygote. Dans l’un ou l’autre cas, elle transmet de la même façon l’allèle morbide à ses fils ou ses filles.
- L’affirmation 3 est fausse. Si le père est malade, il ne transmet son allèle morbide qu’à ses filles et à chaque grossesse ; du fait de la dominance, celles-ci seront malades. Puisque la mère est saine, les garçons reçoivent l’allèle sain de leur mère et ne sont pas malades.
- L’affirmation 4 est fausse. Le père étant malade transmet l’allèle morbide uniquement à ses filles. Du fait de la dominance, les filles sont toujours malades. En revanche, si la mère est hétérozygote, elle peut transmettre l’allèle sain à ses fils avec une probabilité de 50%. Dans ce cas, les fils qui ne reçoivent pas d’allèle de leur père, ne sont pas malades.
6. Cas d’une maladie récessive liée au sexe (exemple de l’hémophylie)
- L’affirmation 1est fausse. Très généralement, il y a plus de garçons malades que de filles ; c’est le cas pour l’hémophylie.
- L’affirmation 2 est correcte puisque seul le chromosome X possède l’allèle responsable de la maladie.
- L’affirmation 3 est fausse car si les garçons ont bien un risque sur deux d’être hémophiles, certaines filles peuvent être hémophiles homozygotes (cas très rare en réalité).
- L’affirmation 4 est correcte.