Objectifs de l'étude. Plan du dossier

Introduction

Pour les différentes parties du programme de terminale, le ministère a rédigé un texte qui précise le sens à donner à l’étude de chacune d’entre elles. En particulier, on y trouve des indications sur les notions à consolider et sur celles à construire propres à la terminale. Cela signifie qu’il faut proposer des activités mobilisant les acquis des classes antérieures, notamment ceux de première et débouchant sur des notions propres à la terminale.

La stratégie de l’enseignement de la génétique en première et terminale illustre bien cette orientation pédagogique. En première, mitose et méiose sont envisagées comme des mécanismes assurant la stabilité du patrimoine génétique au cours des divisions cellulaires (mitose) et lors de la reproduction sexuée (méiose) qui, avec la fécondation, assurent la conservation des caryotypes au cours des générations successives. En terminale, on s’appuie sur la connaissance de ces mécanismes pour développer des aspects complémentaires de leur action : diversité des cellules par suite des mutations, diversité des génotypes par suite des brassages chromosomiques au cours de la méiose. Cette orientation pédagogique vise à l’acquisition d’un savoir cohérent et maîtrisé des notions essentielles propices pour acquérir une attitude critique vis-à-vis des problèmes de société et un bagage solide pour des études ultérieures.

Le dossier sur la maladie de Steinert, en terminale, est conçu selon cette perspective. Il remobilise les connaissances de première sur l’ADN, la structure des gènes et les différentes étapes de leur expression, les mutations qui les affectent, les raisonnements à suivre dans l’analyse des arbres généalogiques familiaux. Toutes ces notions sont mobilisées lors de l’interprétation des données relatives à la maladie de Steinert. L’intérêt de l’étude de cette maladie génétique est que l’élève est confronté à des données nouvelles sur la variation génétique, sa transmission et sur les effets pathologiques des mutations. Il en résulte une consolidation mais aussi un enrichissement des acquis.

Dans la partie « Mutations et santé » de première, il est indiqué dans le programme que les élèves comprennent les causes, le mode de transmission, les effets phénotypiques et les traitements possibles d’une maladie génétique autosomale récessive. La maladie de Steinert complète ces notions puisqu’il s’agit  d’une maladie autosomale dominante. En particulier, les documents fournis permettent de saisir comment la découverte de la succession des étapes qui causent les symptômes cliniques de la maladie a fourni une base rationnelle pour la recherche de traitements thérapeutiques.

Enfin, les caractéristiques de la structure du gène DMPK font que cet exemple est propice à l’utilisation de la méthode d’édition génétique (CRISPR-Cas-9) découverte en 2012 et donc à une thérapie génique.

L’idée de cet exemple est venue à la suite de la lecture et l’analyse d’un exercice 2 du bac proposé aux candidats de Polynésie lors de la session de septembre 2022. Par rapport à l’exercice du bac, le dossier est considérablement enrichi par les séquences du gène DMPK et les nombreuses données expérimentales publiées.

Il constitue un support pour une révision générale de la génétique au lycée avec plusieurs sous thèmes entre lesquels un choix est possible.

Plan du dossier

A. Modalités de la transmission des maladies héréditaires, dont la maladie de Steinert, des ascendants aux descendants.

A1. Analyse d’arbres généalogiques relatifs à la maladie de Steinert

La maladie de Steinert, aussi désignée par « dystrophie myotonique de type 1 » (en abrégé DM1), est une maladie héréditaire monogénique, causée par des allèles d’un gène nommé DMPK (Dystrophy Myotonic Protein Kinase). L’exploitation des informations fournies par un arbre généalogique où plusieurs personnes appartenant à des générations différentes sont atteintes par la maladie de Steinert permet d’arriver à la conclusion qu’il s’agit d’un cas d’hérédité autosomale dominante. A partir des seules données phénotypiques et à l’aide d’un raisonnement reposant sur les connaissances relatives à la reproduction sexuée, on peut identifier le génotype probable d’individus de l’arbre :

La figure est extraite de :  Antropo 2010 23, 73-76 Hamzi et al. La maladie de Steinert dans une famille marocaine: phénomène d’anticipation et  conseil génétique.

Note  : Comme le font la majorité des généticiens, nous avons utilisé l’adjectif sain pour caractériser le phénotype d’une personne non malade. Pris à la lettre, cela n’est pas satisfaisant d’un point de vue éthique, car on attribue un jugement de valeur à un phénotype.

A2. Diversité des modalités de la transmission des maladies héréditaires.

L’interprétation d’arbres généalogiques est envisagée dans l’enseignement de spécialité de première, notamment dans la partie « Mutation et santé ». Toutefois on aborde essentiellement les cas d’hérédité autosomique récessive dont le prototype est la transmission de la mucoviscidose. En terminale, on consolide les raisonnements à tenir et on les enrichit : hérédité autosomale dominante (maladie de Steinert), maladie récessive liée au sexe (myopathie de Duchenne), maladie liée au sexe dominante.

On peut enrichir les connaissances sur les modalités de la transmission des maladies héréditaires en envisageant le cas de l’hérédité mitochondriale, encore qualifiée de cytoplasmique. Elle est en jeu dans un exercice 2 du bac en métropole (septembre 2022) intitulé : Une maladie mitochondriale, le syndrome NARP.

B. Structure du gène DMPK et caractéristiques de ses allèles

B1. Les acquis à consolider

L’objectif de ce sous thème est de découvrir les caractéristiques du gène DMPK et les différences entre les séquences de ses allèles afin de comprendre par la suite comment certains d’entre eux engendrent la DM1.

La structure d’un gène d’eucaryote a été abordée en spécialité de première à partir des modalités de son expression : transcription et épissage dans le noyau des cellules, traduction dans le cytoplasme.

La séquence de nucléotides du gène est constituée par une succession d’exons et d’introns alternés, débutant et finissant par un exon. L’ARN pré-messager résultant de la transcription a la même séquence que celle du gène sauf que les nucléotides à thymine sont remplacés par des nucléotides à uracile.

Au cours de l’épissage, les introns sont éliminés et les exons reliés les uns aux autres.

L’ARN messager ainsi formé est la séquence qui sera ensuite traduite en protéine dans le cytoplasme. Il comprend une séquence codante qui va du codon d’initiation de la traduction AUG (ATG au niveau du gène) au premier des trois codons stop (UAA, UAG, UGA) rencontré. La séquence codante est nommée CDS (CoDing Sequence) aussi bien au niveau du gène que de l’ARN.

L’enzyme ARN polymérase II assure la transcription du gène au-delà du codon stop. Elle cesse cette transcription lorsqu’elle rencontre dans la séquence du gène, au-delà du codon stop, un signal de terminaison. Ce signal est la séquence AATAAA. La transcription est interrompue 10 à 30 nucléotides en aval de ce signal.

Après, au cours de la maturation dans le noyau de l’ARN pré-messager, les introns sont éliminés et les exons liés les uns à la suite des autres. En outre, une queue de nucléotides poly A est ajoutée à la fin de la séquence de l’ARN messager.

Le gène DMPK a cette structure de sorte que son étude consolide l’acquis de la classe de première. Toutefois cela est insuffisant pour établir les différences entre les allèles de DMPK.

B2. Des acquis nouveaux : localisation et nature des mutations du gène DMPK

La séquence de l’ARNm d’un gène d’eucaryote est en réalité plus complexe.

Il existe deux régions désignées par UTR (Untranslated Region) qui ne sont pas traduites et ne sont donc pas codantes. La première 5’UTR est située en amont du codon AUG. La seconde 3’UTR va du codon stop à la fin de l’ARNm.

Dans la région 3’UTR du gène DMPK, la séquence comprend une répétition du triplet CUG (CTG au niveau de l’ADN).

Les séquences des allèles de DMPK diffèrent par le nombre de répétitions CTG de la région 3’UTR. Ceux à l’origine de DM1 ont un nombre de triplets CTG supérieur à celui des autres allèles.

La figure ci-dessous illustre schématiquement la structure du gène DMPK

Source : Une nouvelle fonction pour la DEAD-box ARN helicase p68/DDX5 dans la Dystrophie Myotonique de type 1. Francois-Xavier Laurent et al. Nucleic Acids Res. 2012 Apr; 40(7): 3159–3171

C. Du génotype au phénotype

L’objectif de ce sous-thème est de comprendre comment des mutations situées dans une région non codante du gène et se traduisant par une expansion du nombre d’un triplet de nucléotides CTG entraîne le phénotype DM1. Pour trouver des éléments de réponse, il faut comparer aux différentes étapes de l’expression d’un gène, les effets des allèles normaux et mutants. Cette activité consolide les connaissances sur l’expression des gènes et contribue à enrichir la perception de la diversité des mutations.

D. Risque génétique dans la maladie de Steinert

Ce sous thème est surtout un exercice visant à mobiliser les connaissances précédemment acquises sur les modalités de transmission de la maladie - notamment la notion d’anticipation - et sur le gène DMPK.

Un arbre généalogique pour lequel aucune information n’est fournie en dehors du phénotype (DM1 ou sain) des individus est proposé.

En exploitant les connaissances acquises, il s’agit :

- de proposer une explication sur l’origine du phénotype DM1 de certaines personnes de l’arbre et de tester ensuite les explications à l’aide des informations sur les séquences fournies ;

- d'évaluer le risque que le foetus indiqué sur l’arbre a d’être atteint par la maladie de Steinert et dans ce cas estimer la gravité possible de la maladie.

E. A la recherche de traitements de la DM1

Au début des années 2020 aucun traitement ne permet de guérir défensivement la maladie. Néanmoins, la recherche se poursuit activement pour trouver des voies thérapeutiques qui en diminuent fortement les symptômes. Ces pistes, avant d’être validées chez l’Homme dans le cadre d’essais cliniques, sont d’abord testées sur des modèles cellulaires et animaux. Elles s’appuient sur les avancées des connaissances sur les mécanismes moléculaires en jeu dans la maladie de Steinert et agissent à différents niveaux :

• Action sur les répétitions du gène DMPK anormal.
• Action sur l’ARN messager anormal et donc sur les répétitions CUG en excès.
• Action sur les agrégats nucléaires pour diminuer leur nombre.
• Action sur les protéines MNBL séquestrées par les agrégats afin de rétablir leur fonction d’épissage.

 Ainsi ces pistes thérapeutiques illustrent le lien entre la recherche fondamentale et la recherche appliquée dans le domaine clinique.

 F. La thérapie génique : un espoir pour guérir de la maladie de Steinert

Les chercheurs sont sur une piste de traitement s’appuyant sur la thérapie génique adaptée à la DM1. Elle consiste à agir sur l’ADN de la cellule et plus précisément sur le gène DMPK en cause dans cette maladie. C’est un processus d’édition génomique qui vise à exciser de ce gène l’expansion de la répétition du triplet CTG, à l’origine du processus pathologique. Pour cela, les généticiens utilisent le système d’édition CRISPR-Cas9.

Ce sous thème renseigne sur le mode d’action de CRISPR-Cas9 et sur les résultats obtenus sur des modèles cellulaires et animaux de la maladie DM1 ; en 2023 on poursuit ces recherches avant d’entreprendre les essais cliniques chez l’espèce humaine.

Le travail sur un autre mécanisme de thérapie génique reposant sur la production de protéines MLNB modifiées et à très grande affinité pour les agrégats nucléaires au sein du noyau de la cellule est mené en parallèle. Il donne des résultats positifs sur des modèles cellulaires et animaux.

Le concept de thérapie génique est évoqué en première. Il est renforcé par l’exploitation de ces données sur la maladie de Steinert (DM1) à partir des informations sur les mécanismes moléculaires normaux et pathologiques du gène DMPK.