Les premiers résultats de la thérapie génique

Les premiers résultats de la thérapie génique

1 - Rappels et précisions sur le protocole

L’essai clinique du Généthon est un essai multicentré (sept centres en France), international (Royaume uni, Etats unis et Israël). Il est coordonné par le professeur Muntoni (hôpital de Londres). Il s’adresse à des enfants atteints de myopathie de Duchenne âgés de 6 à 10 ans, ayant conservé leur capacité de marche.

Le produit GNT0004 leur est administré en une seule perfusion intraveineuse. Il contient un très grand nombre de vecteurs viraux AAV8 ayant incorporé le gène de la microdystrophine conçu par les chercheurs du Généthon. Cette injection du produit thérapeutique s’accompagne d’un traitement immunosuppresseur pour éviter les effets secondaires d’ordre immunitaire.

Cet essai a pour premier objectif d’évaluer l’efficacité et la sûreté. Dans une première étape, le protocole de l’essai vise aussi à définir la dose optimale de vecteurs à injecter. En effet, le nombre de vecteurs doit être suffisant pour que l’ensemble de la musculature squelettique et celle du muscle cardiaque soient atteintes. Il ne doit pas être trop élevé afin d’éviter le risque de réactions immunitaires contre la capside des vecteurs. 

L’essai a débuté en avril 2021 mais a été interrompu suite à des complications graves chez le premier patient traité. Les chercheurs de différents centres de thérapie génique de la DMD du monde se sont réunis pour trouver une explication à ces complications ; ce qui a conduit à préciser les critères d’inclusion des patients dans l’essai (par exemple, les patients ayant des délétions dans les exons 1 à 17 ne peuvent y participer) et à promouvoir le traitement immunosuppresseur conjointement avec le produit GNT0004.                               

L’essai a de nouveau été autorisé en 2022 et 5 patients (4 en France et 1 au Royaume uni) ont été traités : 2 à la première dose, 3 au second palier de dose. Ce sont les premiers résultats obtenus chez ces patients que le professeur Muntoni a exposé lors du congrès de Myology tenu à Paris en Avril 2024.

2 - Les premiers résultats de l’injection de GNT0004  aux patients DMD  

La mesure du taux de microdystrophine dans les muscles des patients est un critère d’évaluation du bénéfice thérapeutique.

A la dose de 10°13 vecteurs par kg, 8 semaines après l’injection, jusqu’à 85% des fibres musculaires exprimaient la microdystrophine (moyenne 54% ; 15%-85%) ainsi qu’une reconstitution du complexe de protéines membranaires associées à la microdystrophine, normalement située dans la cellule. Cette expression de la protéine thérapeutique coïncide avec un nombre significatif de copies du génome du vecteur par noyau de fibres musculaires, jusqu’à 2,4 (moyenne 1,2 ; 0,4). Ces résultats rapidement obtenus témoignent de l’efficacité du produit GNT0004.

Un autre critère moléculaire  de l’efficacité du produit est la mesure dans le sang du taux de l’enzyme CPK (créatine phosphokinase). Le taux de CPK est 50 à 200 fois supérieur  à la normale chez les patients DMD. Les médecins ont constaté une baisse du taux de CPK comprise entre 50% et 87% (moyenne 74%) 12 semaines après traitement et persistance jusqu’à 18 mois de suivi pour le premier patient traité à la dose de 3.10°13 vecteurs par kg (second palier de dose).

L’évaluation clinique est réalisée à l’aide d’un test NSAA (Northstar  Ambulatory assesment) développé spécifiquement pour les patients ambulants atteints de la DMD et où il est demandé aux enfants divers exercices. D’autres tests sont utilisés comme le test de 10 mètres de marche (temps mis par l’enfant pour parcourir une distance de 10 mètres), le test de relevé chronométré (temps mis par l’enfant pour se relever du sol) qui permet d’évaluer l’efficacité au niveau de  la ceinture pelvienne). Les résultats d’efficacité à un an du premier patient du deuxième palier de dose démontrent un évolution clinique positive avec un score clinique NSAA en amélioration. Les deux autres tests confirment une amélioration notable des performances mesurables, une amélioration fonctionnelle. 

Le professeur Muntoni précise qu’il y a une bonne tolérance du GNT0004 associé au traitement immunologique prévu comme devant être transitoire.