La découverte des gènes du développement
Rédigé par : Anne Florimond, Lycée Richelieu, Rueil-Malmaison.
D'après "De la mouche à l'homme : un même supergène pour l'oeil". La Recherche, Février 1995.
Le programme de développement d'un organisme est inscrit dans son patrimoine génétique. Les cellules issues d'une même cellule-oeuf ayant la même information génétique mais des destinées différentes, on s'est longtemps demandé ce qui gouvernait l'identité positionnelle des différentes structures au cours du développement. Les premiers éléments de réponse ont été fournis par l'étude de certaines mutations génétiques changeant le cours du développement chez la drosophile. Ainsi :
- La mutation Antennapedia donne des mouches qui ont des pattes sur la tête à la place des antennes.
- Calvin Bridges a découvert en 1927 la mutation bithoraxoïd (bxd) qui a pour effet de donner à une partie du premier segment abdominal l'aspect du troisième segment thoracique. De telles mouches mutantes peuvent avoir une paire de pattes supplémentaires.
- Calvin Bridges isola également, en 1941, un mutant qu'il nomma bithorax (bx). Ce mutant a une paire de balanciers anormaux : la partie antérieure de ces organes est remplacée par du tissu d'aile. La moitié antérieure du troisième segment thoracique est en fait transformée en moitié antérieure du second segment thoracique.
- Un autre généticien américain, Lewis, découvrit en 1954 un mutant qu'il nomma postbithorax (pbx). Chez ce dernier, c'est la partie postérieure des balanciers, des pattes, et en fait la partie postérieure de tout le troisième segment qui a les caractéristiques du second.
- Chez le mutant ultrabithorax (ubx) , découvert par Calvin Bridges, le troisième segment thoracique et le premier segment abdominal ont des caractéristiques du second segment thoracique. Les mouches qui présentent cette mutation n'atteignent pas l'âge adulte.
Ces mutations provoquant le remplacement d'un organe par un autre se trouvant normalement ailleurs dans l'anatomie de l'animal ont été qualifiées de mutations homéotiques. Le terme "homeosis" a été utilisé pour la première fois par le naturaliste William Bateson en 1894 pour désigner le phénomène de transformation d'un organe en un autre. L'existence de mutations homéotiques révèle qu'il existe des gènes sélectionnant le destin des cellules lors du développement.
L'étude de la transmission héréditaire des mutations homéotiques a ensuite permis de localiser les gènes homéotiques. C'est ainsi que Lewis a localisé (1978) sur le chromosome 3 de la drosophile deux groupes de gènes homéotiques : le complexe Antennapediale et le complexe Bithorax . Le complexe Antennapedia contient les gènes homéotiques labial (lab), Antennapedia (Antp), Sex comb reduced (Scr), Deformed (Dfd) et proboscipedia (pb). Les gènes labial et deformed spécifient les segments céphaliques, tandis que Sex comb reduced et Antennapedia participent à l'établissement de l'identité des segments thoraciques. Le gène proboscipedia semble n'agir que dans les adultes ; toutefois, en son absence, les palpes labiaux de la bouche sont transformés en pattes. Le complexe Bithorax comporte trois gènes : le gène Ultrabithorax (ubx) qui est nécessaire à l'identité du troisième segment thoracique ; les gènes abdominal A (abdA) et abdominal B (abdB) qui sont responsables de l'identité segmentaire des segments abdominaux. Lewis a également découvert que l'ordre des gènes homéotiques du complexe Bithorax sur le chromosome 3 correspond à l'ordre dans lequel ils sont activés le long de l'axe antéro-postérieur du corps.
L'isolement et l'analyse de plusieurs gènes homéotiques chez la drosophile ont été réalisés en 1983. Cela a permis le repérage, dans leur structure, d'une séquence commune de 180 paires de bases qualifiée d'homéobox ou homéoboîte. Les gènes homéotiques codent pour des protéines qui régulent l'activité d'autres gènes. L'homéoboîte d'abord mise en évidence chez la drosophile a ensuite été découverte chez des Vertébrés, dont le Xénope (1984) et la Souris. Les similitudes constatées entre les homéoboîtes des différentes espèces ont révélé que l'homéoboîte sert des fonctions voisines ou identiques chez les Insectes et chez les Vertébrés.
La même concordance entre l'organisation des gènes sur les chromosomes et leur ordre d'expression a été retrouvée chez la Souris et chez l'homme. Il a été découvert chez les Mammifères quatre groupes de gènes homéotiques , nommés complexes HOX et situés chacun sur un chromosome différent.
Dans les années 90, des expériences de transgenèse (Gruss, 1991 ; Capecchi, 1993) ont été réalisées et ont permis de démontrer que les gènes homéotiques chez la souris et chez la drosophile ont la même fonction : déterminer la mise en place des organes de l'avant à l'arrière du corps.
On connaissait depuis de nombreuses années des mutations affectant le développement de l'oeil chez les Mammifères. Par exemple, la mutation Smalleye chez la souris conduit à la réduction de la taille des yeux. Dans l'espèce humaine, l'aniridie conduit chez les hétérozygotes à de petits yeux dépourvus d'iris. En 1991, le gène Smalleye de la Souris et le gène de l'aniridie humaine ont été isolés et analysés. Ces gènes possèdent à la fois une homéoboîte et une "paired box", codant pour une deuxième région de la protéine et également capable de se fixer sur l'ADN de gènes-cibles. La paired box a également été mise en évidence en 1986 dans trois gènes gouvernant la segmentation de l'embryon chez la drosophile. Il existe ainsi une famille de gènes Pax, contenant une paired box, par analogie avec la famille Hox de gènes contenant l'homéoboîte. Dans cette nomenclature, les mutations Smalleye chez la souris et aniridia chez l'homme sont des mutations du gène Pax6.
Par la suite, des travaux ont cherché à expliciter le mode d'action des gènes Pax. Deux ans après l'identification du gène Pax6 chez la souris et l'homme, un gène homologue de Pax 6 a été isolé chez la drososphile. En 1994, il a été démontré que ce dernier est affecté par les mutations Eyeless. Les gènes Pax6 (souris, homme) et Eyeless (drosophile) sont alors homologues. Ainsi, l'oeil des Mammifères et l'oeil des Insectes, bien que différents dans leur structure, requièrent pour leur développement un même gène homéotique. En 1994, des expériences ont révélé que le gène Eyeless est un gène "maître" de la formation de l'oeil, c'est-à-dire contrôlant toute la cascade génétique du développement de l'oeil. Depuis, des gènes maîtres homologues de Eyeless et Small eye ont été trouvés chez divers autres taxons (planaire, ver némerte, calmar, ascidie).
La constance des structure et fonction des complexes de gènes du développement découverts à ce jour suggère fortement que les mécanismes fondamentaux gouvernant la détermination de l'identité régionale le long des axes embryonnaires se sont bien conservés au cours de l'évolution.