Les phénotypes phénylcétonuriques

Les phénotypes phénylcétonuriques

Informations scientifiques

Les caractéristiques d’un phénotype phénylcétonurique – phénotypes clinique et biochimique

La phénylcétonurie est toujours caractérisée par une augmentation de la concentration plasmatique en phénylalanine (hyperphénylalaninémie).

Le test de Guthrie permet de dépister une hyperphénylalaninémie à la naissance. Ce test consiste à déposer un papier filtre imbibé d’une goutte de sang du nourrisson sur une culture de Bacillus dont la croissance est inhibée par manque de phénylalanine ; selon l’intensité de la croissance bactérienne, on estimera s’il y a hyperphénylalaninémie, qui sera alors confirmée par dosage sanguin.

La phénylalanine est un acide aminé indispensable apporté par l’alimentation, et les besoins quotidiens sont de 200 à 500 mg. Sa concentration physiologique moyenne est de l’ordre de 60 µmoles/l de plasma. Avec une alimentation courante, environ ¼ de la phénylalanine est incorporée dans les protéines et le reste est métabolisé par les cellules hépatiques : sous l’action d’une enzyme hépatique, la PAH (phénylalanine hydroxylase), il est métabolisé en tyrosine, adrénaline et mélanine.

L’excès de phénylalanine étant toxique, son accumulation dans le plasma et dans le milieu intracérébral entraîne une arriération psychique et des troubles caractériels, le retard mental étant très sévère si le malade n’est pas pris en charge dès la naissance. Le poids du cerveau des individus phénylcétonuriques est au-dessous de la normale et la myélinisation des fibres nerveuses est défectueuse. L’espérance de vie des malades non traités est considérablement raccourcie : mortalité de 50 % avant 20 ans et de 75 % avant 30 ans.

Le métabolisme de la phénylalanine

On parle d’hyperphénylalaninémie lorsque la concentration plasmatique en phénylalanine est supérieure à 120 µmoles/l de plasma, mais les hyperphénylalaninémies entraînant un phénotype phénylcétonurique sont supérieures à 1 000 µmoles/l de plasma.

En cas d’hyperphénylalaninémie supérieure à 1 000 µmoles/l de plasma, une voie parallèle d’élimination urinaire se crée : la phénylalanine est alors décarboxylée et éliminée sous forme d’acide phénylpyruvique.

Les phénotypes moléculaires : L’enzyme PAH

La PAH comprend une partie protéique codée par le gène de la PAH et un cofacteur indispensable à la réaction d’hydroxylation : la tétrahydrobioptérine (ou BH4).

La partie protéique de la PAH

La PAH est une protéine tétramérique.

Le site catalytique met en jeu un atome de fer, 3 molécules d’eau et 3 résidus : Glu 330, His290 et His285. Ce site catalytique peut être repéré par des modèles montrant l’enzyme associée au cofacteur BH4.

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SUGGESTIONS PÉDAGOGIQUES : CLASSE DE PREMIÈRE, SÉRIES S, L ET ES

Le document ci-dessous présente un monomère de la PAH et un dimère dans lequel les deux monomères sont associés par l’intermédiaire des hélices α du bout terminal.

Le cofacteur BH4

Le BH4 est synthétisé de novo à partir de guanosine triphosphate (GTP) au cours de 4 réactions enzymatiques catalysées par 3 enzymes différentes : GTPCK, PTPS et SR. Il est également recyclé et sa régénération se fait en deux étapes catalysées par les enzymes PCD et DHPR.

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ANAGÈNE

Déterminisme génétique des phénylcétonuries

Les phénotypes phénylcétonuriques peuvent être dus à des mutations dans différents gènes et donc avoir des origines variées.

Implication du gène de la PAH

Le gène codant pour l’enzyme PAH est très polymorphe. Bien que l’on connaisse plusieurs allèles codant pour une PAH fonctionnelle, la plupart des allèles codent pour une enzyme dont l’activité est plus ou moins réduite, voire nulle. Tous ces allèles codant pour une PAH de moindre activité sont récessifs, et la phénylcétonurie ne peut donc apparaître que chez des individus homozygotes.

La comparaison des allèles mutés, de la localisation des mutations et des effets au niveau clinique (voir tableau dans la partie pédagogique) permet de tirer les conclusions suivantes :

toutes les mutations touchant des acides aminés du site actif entraînent généralement une hyperphénylalaninémie forte ;

les mutations faux-sens touchant des domaines autres que le site actif ont des conséquences phénotypiques variables selon la position de l’acide aminé modifié ; les mutations touchant les acides aminés de la surface de l’enzyme sont les moins sévères ;

il est possible d’estimer l’activité de la PAH selon les allèles présents chez les individus homozygotes et hétérozygotes. D’un point de vue clinique, lorsque l’activité est inférieure ou égale à 5% la phénylcétonurie est sévère ; au-delà de 15%, la maladie est très atténuée.

ALLÈLE 1

Implication d’autres gènes

Gènes codant pour des enzymes impliquées dans les réactions de synthèse / recyclage du BH4

Le BH4 étant en quantité limitée dans la cellule, il doit être sans cesse produit et régénéré. Une mutation dans l’un des gènes codant pour une enzyme indispensable à l’une des réactions nécessaires peut donc aussi entraîner un phénotype phénylcétonurique.

On connaît ainsi plusieurs allèles du gène de la DHPR impliqués dans un phénotype phénylcétonurique :

Autres gènes

Des observations cliniques ont prouvé que des personnes pouvaient avoir des phénotypes phénylcétonuriques nettement différents alors qu’ils avaient le même génotype pour le gène de la PAH et pour les gènes en relation avec le métabolisme du BH4.

Parmi les gènes en cause encore non identifiés se trouvent probablement ceux qui codent pour des protéines assurant le transport des acides aminés à travers la paroi des capillaires sanguins. Des données récentes montrent que pour une même concentration plasmatique en phénylalanine, il peut y avoir des concentrations très variables au sein du tissu cérébral.

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SUGGESTIONS PÉDAGOGIQUES : CLASSE DE PREMIÈRE, SÉRIES S, L ET ES

Diagnose différentielle des hyperphénylalaninémies

Un test permet de déterminer l’origine d’une hyperphénylalaninémie. Ce test consiste à faire ingérer des tablettes de phénylalanine à raison de 100 mg/kg, et 3 heures plus tard de la BH4 dissoute dans un jus d’orange ou de l’eau. Des analyses sanguines sont réalisées avant l’ingestion de phénylalanine, puis au bout de 3h, 7h et 11h.

L’hyperphénylalaninémie est nette au bout de 3h ; l’hyperphénylalaninémie modérée au départ s’explique par le fait que les patients suivaient un régime alimentaire depuis leur naissance, le test de Guthrie ayant permis de dépister précocement leur maladie).

En cas de PAH non fonctionnelle, la prise de BH4 n’a aucun effet. En cas de BH4 non recyclé, la prise de BH4 est suivie d’un retour à une phénylalaninémie physiologique normale.

On peut ainsi déterminer si l’hyperphénylalaninémie est due à une mutation touchant le gène de la PAH ou à une mutation touchant l’un des gènes impliqués dans la synthèse ou le recyclage du BH4.

Des informations complémentaires et des animations grâce au logiciel Chyme sont disponibles sur le site de l’INRPà l’adresse http://www.inrp.fr/Acces/biotic/ et sur le site du BH4.

Interactions avec l’environnement

Si une hyperphénylcétonurie est détectée (concentration en phénylalanine supérieure à 20 mg/dl), un régime alimentaire très strict est mis en place. Ce régime permettra de maintenir le taux de phénylalanine dans le sang à une valeur inférieure au seuil de toxicité.

Régime alimentaire préconisé pour les individus phénylcétonuriques :

interdiction de consommer : viandes, laitages, poissons, œufs, céréales ;

possibilité de consommer des fruits et légumes, mais de façon contrôlée ;

consommation libre d’hydrates de carbones (sucre et amidon), d’huiles et de margarines sans protéines ;

utilisation de produits diététiques spéciaux pour équilibrer le régime, notamment de produits apportant un mélange d’acides aminés essentiels.

Ce régime devra être poursuivi toute la vie, tout interruption ayant des effets délétères sur les performances intellectuelles des patients.

Les contrôles sanguins du taux de phénylalanine doivent être fréquents de manière à adapter le régime en fonction de changements éventuels.

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ANAGÈNE

Pistes d’exploitation pédagogique des données fournies

L’analyse des phénotypes phénylcétonuriques à l’aide des données fournies présente plusieurs intérêts pédagogiques :

le gène de la PAH est très polymorphe et les enzymes codées par les différents allèles ont des activités différentes, rendant ainsi compte de la diversité des phénotypes phénylcétonuriques, et permettant de discuter des conséquences des mutations sur le phénotype à différents niveaux (moléculaires, biochimique, clinique) ;

l’enzyme PAH n’a une activité catalytique qu’en présence d’un cofacteur (BH4) dont la synthèse et le recyclage nécessitent l’intervention de plusieurs autres enzymes, codées chacune par un gène. On illustre donc bien ici la complexité des relations génotype/phénotype, plusieurs gènes intervenant dans la réalisation d’un même phénotype ;

les troubles de la maladie peuvent être supprimés par un régime alimentaire strict et précoce. Là encore la complexité des relations génotype/phénotype est illustrée, un facteur de l’environnement pouvant modifier le phénotype clinique.

La diversité des phénotypes et les relations génotype/phénotype (chez les homozygotes)

Séquences et documents

Fichiers des séquences

La commande Le phénotype phénylcétonurique de la banque des thèmes d’étude permet grâce au développement de l’arborescence Phénylcétonurie d’accéder à :

Allèles PAH qui charge le fichier choixAdnPAH.edi affichant des séquences nucléiques strictement codantes des allèles PheNorm, PheMut39, PheMut55, PheMut95, PheMut111, PheMut222 et PheMut245 ;

Protéines PAH qui charge le fichier choixProtPAH.edi affichant les séquences protéiques des enzymes PAH Norm (activité normale), PheMut39, PheMut55, PheMut95, PheMut111, PheMut222 et PheMut245 (activité réduite) ;

La    commande      Les    phénotypes     phénylcétonuriques       permet      grâce     au    développement       de    l’arborescence

Phénylcétonuries PAH – DHPR d’accéder à :

Références PAH ADN qui charge le fichier RefPAH-ADN.edi affichant des séquences strictement codantes de trois allèles de la PAH (allèle PheNorm codant pour une enzyme PAH fonctionnelle ; allèles Mut95 et Mut111 codant pour des enzymes PAH non fonctionnelles). Ces allèles ont été choisis car ce sont ceux qui sont présents dans les familles étudiées ;

Allèles PAH qui charge le fichier PolyPAH.edi affichant les séquences strictement codantes de 31 allèles du gène PAH ; l’allèle PheNorm code pour une enzyme PAH fonctionnelle ; tous les autres allèles codent pour une enzyme PAH non fonctionnelle, et le numéro présent dans leur nom indique la position du codon muté.

Documents fournis

La commande Le phénotype phénylcétonurique de la banque des documents permet d’accéder aux fichiers :

reactionPAH.jpg : réaction de transformation de la phénylalanine en tyrosine catalysée par la PAH ;

phenylcetonurie.bmp : texte de présentation du phénotype phénylcétonurique à différentes échelles ;

monomerePAH.jpg : image obtenue à l’aide du logiciel Rastop, présentant un monomère de la PAH et localisant le site actif la position du cofacteur BH4 ;

effetMutPAH.bmp : tableau présentant le phénotype clinique des individus mutants homozygotes.

Fichiers des molécules en 3D

Dans    le    dossier     3D    sous    Anagene2,     le   répertoire      Phenylcetonurie      contient     les    fichiers     .pdb    suivants :

Dimere4PAH.pdb et Monomere2PAH.pdb.

Les documents phenylcetonurie.bmp, reactionPAH.jpg et monomerePAH.jpg présentent le phénotype phénylcétonurique et permettent de le définir à différentes échelles :

phénotype clinique : symptômes de la maladie ;

phénotype biochimique : concentration plasmatique en phénylalanine ;

phénotype moléculaire : enzyme PAH.

La comparaison des séquences (protPAH.edi) des différentes protéines PAH rencontrées chez des individus atteints (enzymes non fonctionnelles) avec la protéine enzymatique de référence PheNorm (enzyme fonctionnelle) et la mise en relation avec les phénotypes cliniques correspondants (effetmutPAH.bmp) permettent de discuter des relations entre phénotype moléculaire et phénotype clinique. Les différences

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SUGGESTIONS PÉDAGOGIQUES : CLASSE DE PREMIÈRE, SÉRIES S, L ET ES

peuvent être relevées dans un tableau, où l’on précisera aussi le type de mutation (substitution, délétion, addition) et le phénotype clinique correspondant.

Le tableau ci-dessous donne les caractéristiques des allèles présents dans la banque de données fournies, des protéines correspondantes et précise les phénotypes cliniques des homozygotes :

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ANAGÈNE

Les connaissances sur les protéines enzymatiques seront mobilisées pour expliquer les observations.

La localisation des mutations sur un monomère de PAH à l’aide du logiciel Rastop complète très bien cette activité ; on peut en effet alors distinguer les mutations touchant le site actif des autres mutations et discuter de l’effet de la position des mutations.

On montrera ainsi que les phénotypes alternatifs sont dus à des différences dans les protéines concernées, et qu’il existe plusieurs génotypes possibles pour un même phénotype clinique.

La mise en relation des différences (choixprotPAH.edi, choixADNPAH.edi) discuter de l’effet des mutations.

observées au niveau des quelques allèles sélectionnés ici avec les différences observées au niveau protéique permet de

Remarque pratique : bien que les délétions et additions soient plus facilement repérables en utilisant un alignement avec discontinuités, la mise en relation des différences observées entre les allèles avec celles observées entre les polypeptides est facilitée si l’on demande des comparaisons simples dans les deux cas. Ainsi, dans le document ci-dessous on met facilement en relation pour l’allèle PheMut55 la présence d’un codon stop précoce avec une chaîne polypeptidique plus courte, en relation avec la délétion du nucléotide T en position 165 :

Ces 7 séquences ont été retenues car elles illustrent la diversité des mutations et de leurs conséquences (voir tableau précédent), mais il est tout à fait possible de faire travailler les élèves sur les autres allèles : il suffit alors de sélectionner les allèles parmi tous ceux qui sont proposés (polyPAH.edi) et d’en demander la traduction.

Conclusion

Des mutations variées sont à l’origine du polymorphisme du gène de la PAH. Les conséquences de ces mutations sur le phénotype moléculaire sont variables :

apparition précoce d’un codon stop (mutation non-sens ou mutation décalante) donc chaîne polypeptidique plus courte et non fonctionnelle – PheMut55, 111, 176, 187, 222, 243, 272, 346 ;

modification importante de la séquence d’acides aminés (délétion d’un ou plusieurs nucléotides) – PheMut95 et 365 ;

modification ponctuelle de la séquence d’acides aminés (mutation faux-sens) – PheMut39, 158, 194, 241, 261, 277, 280, 281, 282, 285, 299, 331 ;

aucune modification de la séquence d’acides aminés (mutation neutre) – PheMut232.

Les conséquences des modifications de la séquence d’acides aminés sont variables selon la position des acides aminés modifiés (on ne peut aboutir à cette conclusion que si l’on a complété l’étude sur les séquences par la localisation des mutations sur la molécule en 3D à l’aide d’un logiciel de visualisation moléculaire comme Rastop ou Chime). Si les acides aminés modifiés sont au niveau du site actif de l’enzyme ou participent à sa structure tertiaire, l’enzyme sera inactive ou très peu active. Si le polypeptide est beaucoup plus court que la normale, l’enzyme ne pourra pas prendre sa conformation spatiale et sera inactive.

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SUGGESTIONS PÉDAGOGIQUES : CLASSE DE PREMIÈRE, SÉRIES S, L ET ES

Complexité des relations entre gènes, phénotype et environnement

La mise en évidence de la complexité des relations génotype/phénotype peut être abordée à partir de l’exemple des trois familles proposées. Pour chaque famille, sont mises à disposition les données suivantes :

un arbre qui n’est là que pour préciser le phénotype des membres d’une famille donnée (et non pour initier un raisonnement en fonction des lois de l’hérédité) ;

les séquences des deux allèles de la PAH que possèdent tous ou certains membres de la famille ;

les séquences des allèles PAH de référence (allèle PheNorm, et les deux allèles mutés présents dans l’une ou l’autre des familles : PheMut95 et PheMut111).

Étude de la famille 1

Séquences et documents

Fichiers des séquences

La commande Les phénotypes phénylcétonuriques de la banque des thèmes d’étude permet grâce au développement de l’arborescence Phénylcétonuries PAH – DHPR d’accéder à :

Références PAH ADN qui charge le fichier RefPAH-ADN.edi affichant des séquences strictement codantes de trois allèles de la PAH (allèle PheNorm codant pour une enzyme PAH fonctionnelle ; allèles Mut95 et Mut111 codant pour des enzymes PAH non fonctionnelles). Ces allèles ont été choisis car ce sont ceux qui sont présents dans les familles étudiées ;

Génotypes famille1 PAH qui charge le fichier allfam1PAH.edi affichant les séquences strictement codantes des allèles du gène de la PAH de chacun des membres de la famille 1 ; le génotype de Didier, d’Annie et de Marc est PheNorm//PheMut95, celui de Stéphane est PheMut95//PheMut95, et celui de Sylvie est PheNorm//PheNorm.

Documents fournis

La commande Les phénotypes phénylcétonuriques de la banque des document permet d’accéder par Dominance et récessivité (Famille 1) au fichier fam1phenyl.bmp présentant l’arbre généalogique de la famille 1, avec indication des phénotypes. Dans cette famille, le phénotype phénylcétonurique des individus malades est dû à l’allèle PheMut95 du gène de la PAH.

L’étude de cette famille permet de se familiariser avec la méthode de détermination des génotypes et de discuter des relations de dominance/récessivité.

La comparaison des allèles de chaque individu avec les allèles de référence de la PAH fournis permet de déterminer le génotype de chacun des membres de la famille : le génotype de Didier, d’Annie et de Marc est PheNorm//PheMut95, celui de Stéphane est PheMut95//PheMut95, et celui de Sylvie est PheNorm//PheNorm.

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ANAGÈNE

La mise en relation du génotype et de phénotype pour les individus hétérozygotes permet ensuite de discuter des relations de dominance/récessivité (ces relations ne peuvent se définir qu’à l’échelle du phénotype clinique, et non à l’échelle moléculaire ; en effet, les deux allèles s’expriment dans la cellule).

Étude de la famille 2

Séquences et documents

Fichiers des séquences

La commande Les phénotypes phénylcétonuriques de la banque des thèmes d’étude permet grâce au développement de l’arborescence Phénylcétonuries PAH – DHPR d’accéder à :

Références PAH ADN qui charge le fichier RefPAH-ADN.edi affichant des séquences strictement codantes de trois allèles de la PAH (allèle PheNorm codant pour une enzyme PAH fonctionnelle ; allèles Mut95 et Mut111 codant pour des enzymes PAH non fonctionnelles). Ces allèles ont été choisis car ce sont ceux qui sont présents dans les familles étudiées ;

Génotypes famille2 PAH qui charge le fichier AllFam2PAH.edi affichant les séquences strictement codantes des allèles du gène de la PAH de chacun des membres de la famille 2. Le génotype de Raymond, Alain et Georgette est PheMut95//PheMut95 ; celui de Suzette, Aline et Pierre est PheNorm//PheMut95 ;

Génotypes famille2 DHPR qui charge le fichier AllFam2DHPR.edi affichant les séquences strictement codantes des allèles du gène de la DHPR de chacun des membres de la famille 2. Le génotype de Raymond, Aline, Georgette et Pierre est DHPRNorm//DHPRMut1 ; celui d’Alain et de Suzette est DHPRMut1//DHPRMut1 ;

Allèles DHPR qui charge le fichier PolyDHPR.edi affichant les séquences strictement codantes de 4 allèles du gène de la DHPR ; l’allèle DHPNorm code pour une enzyme DHPR fonctionnelle ; les allèles DHPRMut1, DHPRMut2 et DHPRMut3 codent pour des enzymes DHPR non fonctionnelles ;

Références DHPR Pro qui charge le fichier protDHPR.edi affichant les séquences protéiques des enzymes DHPR Norm (fonctionnelle), DHPRMut1, DHPRMut2 et DHPRMut3 (non fonctionnelles).

Documents fournis

La commande Les phénotypes phénylcétonuriques de la banque des document permet d’accéder par Plusieurs génotypes pour un même phénotype (Famille 2) aux fichiers :

Fam2Phenyl.bmp qui présente l’arbre généalogique de la famille 2, avec indication des phénotypes. Dans cette famille, le phénotype phénylcétonurique des individus malades est dû à l’allèle DHPRMut2 du gène de la DHPR ; tous les individus de cette famille possèdent un phénotype PheNorm//Phenorm ou PheNorm//PheMut95.

BH4.bmp qui affiche un texte de présentation du BH4 et de son importance, et réactions de recyclage et de synthèse.

L’étude de cette famille permet de découvrir un aspect de la complexité des relations génotype/phénotype : un phénotype peut dépendre de l’expression de plusieurs gènes. Il s’agit de mettre l’élève en situation de découverte du problème.

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SUGGESTIONS PÉDAGOGIQUES : CLASSE DE PREMIÈRE, SÉRIES S, L ET ES

La comparaison des allèles du gène PAH de chaque individu avec les allèles de référence de la PAH permet de déterminer le génotype de chacun : le génotype de Raymond, Alain et Georgette est PheMut95//PheMut95 ; celui de Suzette, Aline et Pierre est PheNorm//PheMut95.

Si l’on s’en tenait au fait que le phénotype phénylcétonurique ne dépende que du seul gène de la PAH, et que l’allèle PheMut95 est récessif par rapport à PheNorm, il y a une incohérence pour Suzette ; possédant un allèle PheNorm, elle ne devrait pas être malade. Il faut donc imaginer que le phénotype phénylcétonurique ne dépend pas que du gène de la PAH.

Des renseignements complémentaires sont alors fournis concernant le fonctionnement de la PAH (BH4.bmp) : nécessité d’un cofacteur, le BH4, qui doit être en permanence recyclé et synthétisé. Cette synthèse/recyclage du BH4 nécessite plusieurs réactions chimiques catalysées chacune par une enzyme différente, codée chacune par un gène différent. Il peut donc y avoir plusieurs origines à la non transformation de la phénylalanine en tyrosine : inactivité de l’enzyme PAH, mais aussi manque de cofacteur BH4 par déficience d’une des enzymes nécessaires à sa synthèse.

Un travail peut être effectué sur les allèles du gène DHPR et les protéines correspondantes pour discuter, comme il a été fait pour la PAH, des relations entre génotype/phénotype moléculaire/phénotype clinique. Les mutations présentes dans les allèles entraînent des modifications de la séquence d’acides aminés de la protéine DHPR, responsables de l’inactivité de l’enzyme et d’un phénotype phénylcétonurique.

Résultat d’un alignement avec discontinuité entre les allèles DHPRNorm et DHPRMut 3

Résultats de comparaisons simples entre les allèles de la DHPR d’une

part, et entre les protéines DHPR correspondantes d’autre part

L’allèle DHPRMut1 diffère de l’allèle DHPRNorm par une délétion d’un nucléotide C en position 291, ce qui se traduit par l’apparition d’un codon stop précoce et une protéine plus courte, non fonctionnelle.

L’allèle DHPRMut2 diffère de l’allèle DHPRNorm par une substitution d’un seul nucléotide en position 322 (T Æ G). Cela se traduit par le changement d’un acide aminé dans la séquence de l’enzyme, ce qui suffit à la rendre non fonctionnelle.

L’allèle DHPRMut3 diffère de l’allèle DHPRNorm par l’addition d’un triplet TAC, ce qui se traduit par l’addition d’un acide aminé dans la séquence de l’enzyme, ce qui suffit à la rendre non fonctionnelle.

La comparaison des allèles du gène DHPR des membres de la famille 2 avec les allèles de référence de ce gène (« allfam2DHPR.edi » - « refDHPR.edi ») permet de déterminer le génotype de chacun pour ce gène : le génotype de Raymond, Aline, Georgette et Pierre est DHPRNorm//DHPRMut1 ; celui d’Alain et de Suzette est DHPRMut1//DHPRMut1.

Une discussion sur le phénotype d’Aline par exemple permet de déterminer les relations de dominance/récessivité entre ces deux allèles. L’étude du génotype de Suzette permet d’expliquer l’incohérence constatée auparavant : Suzette présente un phénotype phénylcétonurique alors qu’elle possède un allèle PAH normal, car elle est homozygote DHPRMut1//DHPRMut1, et ne peut donc synthétiser une enzyme DHPR fonctionnelle. Le recyclage du BH4 ne peut donc se faire et par conséquent la cellule manque très rapidement de BH4, donc l’enzyme PAH ne peut remplir son rôle correctement.

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ANAGÈNE

Étude de la famille 3

Séquences et documents

Fichiers des séquences

La commande Les phénotypes phénylcétonuriques de la banque des thèmes d’étude permet grâce au développement de l’arborescence Phénylcétonuries PAH – DHPR d’accéder à :

Références PAH ADN qui charge le fichier RefPAH-ADN.edi affichant des séquences strictement codantes de trois allèles de la PAH (allèle PheNorm codant pour une enzyme PAH fonctionnelle ; allèles Mut95 et Mut111 codant pour des enzymes PAH non fonctionnelles). Ces allèles ont été choisis car ce sont ceux qui sont présents dans les familles étudiées ;

Génotypes famille3 PAH qui charge le fichier AllFam3PAH.edi affichant les séquences strictement codantes des allèles du gène de la PAH des individus 7, 8 et 10 de la famille 3. Le génotype de chacun de ces individus est PheMut111/PheMut111 ;

Documents fournis

La commande Les phénotypes phénylcétonuriques de la banque des document permet d’accéder par Influence de l'environnement (Famille 3) aux fichiers :

Fam3Phenyl.bmp qui présente l’arbre généalogique de la famille 1, avec indication des phénotypes. Dans cette famille, trois individus malades ont le même génotype PheMut111//PheMut111, mais l’un d’entre eux n’est pas malade car il suit un régime alimentaire particulier depuis sa naissance ;

regime.bmp qui affiche un texte présentant le traitement de la phénylcétonurie par un régime alimentaire strict.

L’étude de cette famille permet de découvrir un autre aspect de la complexité des relations génotype/phénotype : l’intervention d’un facteur de l’environnement sur le phénotype.

La comparaison des allèles du gène PAH des individus 7, 8 et 10 avec les allèles de référence permet de déterminer le génotype de ces individus : ils sont tous PheMut111//PheMut111.

Un problème se pose alors car ces trois individus n’ont pas le même phénotype : deux d’entre eux sont malades, mais pas le troisième.

L’arbre généalogique fournit une information complémentaire concernant leur régime alimentaire. L’hypothèse de l’influence de ce régime sur le phénotype peut être confirmée par des renseignements complémentaires concernant ce régime (cf. fichier regime.bmp).