Les gènes de la détermination sexuelle chez les mammifères

Rédigé par Françoise Jauzein, ACCES 2003
Relu par Corinne Cotinot, INRA

Révisé en 2018

Depuis les travaux de Jost, dans les années 40, on sait que l'ablation des gonades d'un foetus de mammifère sexuellement  indifférencié entraîne un développement femelle, aussi bien au niveau du tractus interne que des organes génitaux externes, et ceci, quel que soit son sexe génétique. Ainsi, la détermination du sexe est équivalente à la détermination des testicules.

Le fait que la détermination des testicules dépende de la présence d'un chromosome Y est connu depuis le début des années 60, et a été déduit de l'observation d'anomalies chromosomiques : des humains 45,XO (Turner) ou des souris XO  ne montrent pas de développement de tissu testiculaire. De plus, un caryotype humain 47,XXY (Klinefelter) entraîne un phénotype mâle. Ceci prouve que, chez les mammifères, la détermination des testicules dépend de la présence d'un chromosome Y et non du nombre de chromosome X.

Le facteur, encore inconnu, codé par un gène du chromosome Y et déterminant la différenciation des testicules, a été appelé TDF (testis determining factor).

Le déterminant testiculaire TDF

L'identification de TDF a été réalisée en 1989, grâce à l'étude d'individus humains dont le sexe phénotypique est en discordance avec le sexe chromosomique : hommes possédant deux X (46,XX) ou femmes possédant un X et un Y (46,XY).
Ces individus phénotypiquement mâles et porteurs d'un caryotype 46,XX, renfermaient dans leur génome une séquence provenant du chromosome Y. L'analyse de ce segment d'ADN montra une séquence codante (open-reading frame ou ORF) qui fut appelée: "région déterminant le sexe" du chromosome Y ou SRY (Sex-determining Region of Y chromosome).

Ce gène est situé sur le bras court du chromosome Y humain et répond aux caractéristiques attendues d'un "TDF":

- ce gène est conservé sur le chromosome Y de nombreuses espèces de mammifères ;

- la protéine déduite du gène SRY possède un domaine permettant sa liaison à l'ADN. Ce domaine, homologue à celui des protéines du HMG (high mobility group) définit une nouvelle famille de gènes appelée SOX (SRY-related HMG-box) qui interviennent dans de nombreux processus de développement ;

- la chronologie de l'expression de ce gène coïncide avec la période de détermination du sexe : il s'exprime chez la souris de 10,5 à 12 jours post coïtum, spécifiquement dans les cellules somatiques de la crête génitale mâle, ce qui correspond aux jours qui précèdent la détermination testiculaire. On trouve des transcrits (ARNm) de ce gène dans le testicule adulte murin et humain ;

- des individus qui développent un phénotype femelle malgré la présence d'un Y (46,XY) présentent une mutation dans le gène SRY, le rendant non fonctionnel ;

- enfin, la meilleure démonstration fut obtenue par transgénèse chez la souris : l'introduction d'un fragment de 14Kb d'ADN contenant le gène Sry (en minuscule = murin) dans une souris femelle XX, entraîne le développement de testicules, ce qui suggère que c'est le seul gène du chromosome Y impliqué dans la détermination testiculaire.

SRY est donc responsable de l'établissement du sexe gonadique, c'est le TDF tant attendu !

Période d'expression et mode d'action de SRY

Chez la souris, la transcription de Sry pendant la vie foetale est limitée à la période de formation des crêtes génitales entre 10,5 et 12,5 jpc (jours post coïtum). Les premières cellules dans lesquelles ce gène s'exprime sont les précurseurs des cellules de Sertoli. Ceci permet, juste avant la formation des cordons séminifères, d'entraîner la différenciation des cellules de soutien vers la voie mâle.

Chez les autres mammifères, dont l'homme, le gène SRY est transcrit pendant une période plus longue dans les cellules de Sertoli, de la formation des crêtes génitales jusqu'après la différenciation de ces cellules. Dans le testicule adulte, ce gène s'exprime dans les cellules germinales méiotiques et post-méiotiques.

La protéine SRY humaine se compose de 204 acides aminés. Elle se lie spécifiquement, par son domaine HMG renfermant environ 80 acides aminés, à l'ADN bicaténaire portant la séquence 5'A/TAACAAA/T 3'. Après fixation de cette protéine, la molécule d'ADN subit une courbure de 70 à 80° dans la direction du grand sillon. Cela pourrait permettre le rapprochement et l'interaction entre des facteurs de transcription fixés sur le ou les gènes cibles de SRY, dont les sites de liaison sont éloignés les uns des autres.

Comme on retrouve la protéine SRY dans le noyau des cellules de Sertoli mais aussi dans les cellules germinales, on peut penser que ce gène permet non seulement la différenciation de la gonade vers la voie mâle, mais présente aussi d'autres fonctions.

Ainsi le sexe génétique est déterminé à la fécondation, selon le chromosome sexuel apporté par le spermatozoïde. L'établissement du sexe gonadique est sous contrôle génétique et dépend de la présence du gène SRY.

Suite à l'action du gène SRY, une cascade d'autre gènes est activée dans le testicule. Tandis qu'en l'absence de SRY et en présence de deux chromosomes X, la gonade se différencie en ovaire. Cette période de différenciation gonadique se réalise chez l'homme entre la 5ème et 8ème semaine de gestation.

L'établissement du sexe phénotypique se réalise, quant à lui, sous l'effet des hormones sécrétées par la gonade différenciée, à deux périodes de la vie : le tractus génital se différencie pendant la vie foetale et les caractères sexuels secondaires, à la puberté.