Exploitation pédagogique : des phénotypes différents pour un même génotype

L'allèle A^vy du gène agouti, est remarquable notamment par l’insertion d’une séquence IAP dans sa région régulatrice à l’origine des particularités de son expression.

Les souris résultant du croisement de souris jaunes Avy//Avy et de souris noires a//a ont toutes le génotype Avy//a. Elles devraient avoir le même phénotype. Or, le document indique cinq phénotypes allant du phénotype pelage jaune au phénotype pseudoagouti (car très proche du phénotype agouti (souris grise) dû à l’expression de l’allèle A. Le problème est donc d’expliquer l’existence de souris de phénotypes différents, notamment en ce qui concerne la couleur du pelage, tout en ayant le même génotype.

Puisque l’allèle "a" code pour une protéine non fonctionnelle, la couleur du pelage dépend donc uniquement de l’expression de l’allèle A^vy chez ces souris de génotype Avy//a. Considérons alors les deux phénotypes extrêmes, le phénotype souris jaune et le phénotype pelage gris, pseudoagouti. Le cliché de Northern blot indique que chez la souris jaune l'allèle A^vy s'exprime fortement dans tous les tissus de l'organisme, notamment la peau. Chez la souris pseudoagouti, l'expression de A^vy est très proche de celle de l'allèle "A" et limité à une expression modérée dans la peau.

La forte expression de l’allèle A^vy dans les cellules de la peau indique une forte production de la protéine agouti qui en agissant sur les mélanocytes fait qu’ils ne synthétisent que de la phéomélanine : la souris a un pelage jaune. L'expression modérée de l’allèle Avy chez la souris pseudoagouti fait que la production de protéine agouti dans la peau est modérée conduisant les mélanocytes à synthétiser à la fois de l’eumélanine et de la phéomélanine : le pelage est gris.

La différence phénotypique entre les deux phénotypes extrêmes des souris Avy//a est donc due à une différence dans l’expression de l’allèle A^vy chez ces souris. Les autres phénotypes apparaissent comme des intermédiaires entre les deux phénotypes extrêmes. L’expression de l’allèle A^vy est décroissante du phénotype pelage jaune au phénotype pseudoagouti en passant par les autres phénotypes (légèrement tacheté, tacheté et très tacheté).

L’allèle A^vy a donc une expression instable variable entre les individus qui le possèdent. Le problème est de trouver l’origine de cette variabilité. On sait que l’expression d’un gène peut dépendre des marques épigénétiques de sa région régulatrice  qui contrôle son expression. La méthylation des sites CpG de cette zone régulatrice peut notamment diminuer l’expression d’un allèle d’un gène.

Les chercheurs ont fait que l’hypothèse que les variations de l’expression de l’allèle A^vy suivant les individus étaient dues à des variations dans la méthylation de la séquence régulatrice de l’allèle et plus précisément dans la séquence du segment IAP  qui fait l’originalité de cet allèle.

Pour tester cette hypothèse, ils ont donc étudié l’importance de la méthylation de ce segment IAP chez les souris de phénotypes différents, dans la peau et dans trois autres tissus.

Le document montre que la méthylation de l’allèle A^vy est très basse dans tous les tissus de la souris jaune et est d’autant plus importante qu’on se rapproche du phénotype pseudo agouti. Il existe donc une corrélation inverse entre la méthylation de l’allèle A^vy et l’intensité de son expression. Comme la méthylation inhibe l’expression d’un gène, cette corrélation traduit une relation de cause à effet. Les variations de méthylation du segment IAP selon les individus rendent bien compte des variations dans l’expression d’A^vy.

La figure ci-dessous illustre de façon schématique cette relation entre l’état de méthylation et le phénotype des souris Avy//a.

Les divers phénotypes des souris Avy//a peuvent apparaître dans une même portée. Cela suggère que la méthylation de l’allèle A^vy est aléatoire mais n’exclut pas que des facteurs environnementaux, notamment alimentaires, peuvent l’affecter.