Exploitation du document informations fournies chez l'homme

Arbre de la famille

On peut demander aux élèves de trouver des réponses aux questions suivantes :

- en quoi l'analyse de cet arbre laisse à penser que le risque d'avoir un cancer est héréditaire dans cette famille ?

- comment les données génétiques relatives aux membres de cette famille confortent l'idée d'un cancer héréditaire ?

- en quoi les données sur les génotypes des personnes atteintes montrent qu'une mutation somatique a contribué à la genèse de leur cancer ?

- en quoi le génotype de l'individu III3 conduit à nuancer l'idée de cancer héréditaire et de parler de prédisposition à avoir un cancer ?

- les parents de l'homme I1 sont décédés à plus de 80 ans et n'ont pas été, semble-t-il, victimes de cancer. proposer un mécanisme qui peut avoir contribué initialement au cancer de l'individu I1.

On constate des cas de cancer dans cette famille sur trois générations. En outre, ces cancers sont précoces par rapport à l’apparition des cancers dans la population générale : 3 , 5 et 12 ans pour les enfants de la troisième génération, 32 et 34 ans pour les personnes de la deuxième génération, 46 ans pour l’homme de la première génération. On constate également la diversité des cancers dans la famille : cancer du foie, cancer du sein, cancer du cerveau, du rein. Ces informations laissent à penser que le cancer est héréditaire dans la famille (au sens courant du terme).

Les génotypes des membres de la famille réalisés par les cliniciens permet de savoir si le gène P53 peut être en cause et tester l’idée de cancer héréditaire.

Fichier Famille P53-New.edi

Le mieux est de commencer par l’analyse des génotypes des cellules cancéreuses des enfants III4 et III5 et de comparer leurs allèles P53 à la séquence de l’allèle de référence. On constate que ces cellules cancéreuses  possèdent deux allèles mutés du gène P53. La mutation est en position 730 dans la séquence codante pour les deux allèles. C’est une mutation faux sens qui entraîne une substitution d’un acide aminé en position 244 de la protéine (Gly244Ser).

Le génotype des cellules non cancéreuses de  III4 et III5 est hétérozygote avec un allèle P53 normal et un allèle P53 muté identique à celui des cellules cancéreuses. Puisque toutes les cellules non cancéreuses de ces individus possèdent le même allèle muté, cela signifie qu'il est hérité d'un des parents. Cela est confirmé par l'analyse du génotype de la femme II4.

La fille III1 a probablement hérité son allèle muté de sa mère II2 (décédée, dont on ne dispose pas du génotype mais qui a été victime d'un cancer du sein). Les femmes II2 et II4 ont sans doute hérité cet allèle de leur père qui est décédé d’un cancer du foie à 46 ans mais pour lequel on ne dispose pas d’information sur son génotype.

Les données génétiques confirment donc l’idée de cancer héréditaire que laissait présager l’analyse de l’arbre.

Les cellules cancéreuses des individus III4 et III5 possèdent 2 allèles mutés alors que leurs cellules non cancéreuses n'en possèdent qu'un. Cela signifie qu'une mutation somatique transformant un allèle normal en allèle muté a eu lieu dans une cellule à l'origine du cancer chez ces individus.

Remarque

La corrélation entre cellule cancéreuses et la possession de 2 allèles mutés signifie que cela est nécessaire pour que la cellule soit cancéreuse, comme le laissaient penser les données sur la Souris. Il faut toutefois souligner que souvent la deuxième mutation consiste en une délétion complète de l'allèle normal (ce qui est le cas chez la fille III1).

Les cellules du garçon III3 possèdent toutes un allèle muté du gène P53 et pourtant il n’a pas développé de cancer. Cela permet de bien insister sur le fait que ce qui est  hérité c’est une prédisposition au cancer.

La notion de gène P53 en tant que gène suppresseur de tumeurs est confirmé par l'expérience de transfection. L'allèle sauvage transfecté ralenti nettement la multiplication des cellules cancéreuses contrairement à l'allèle muté. L'allèle normal s'oppose donc à la prolifération des cellules cancéreuses.

Puisque le cancer est héréditaire, il implique une mutation germinale à son origine. L'arbre de cette famille ne montre pas de mutation germinale. les parents de l’homme I1 ont vécu jusqu’à 80 ans sans avoir de cancer, ils possédaient probablement 2 allèles normaux du gène P53. On en déduit que l'allèle muté présent dans toutes les cellules de I1 résulte d'une mutation germinale survenue chez un de ses parents.