Déficit congénital en lactase

• Présentation de la maladie

Le déficit congénital en lactase se traduit par des symptômes qui débutent dès les premiers jours qui suivent la naissance par des diarrhées. Les selles liquides sont souvent accompagnées de vomissements. Les diarrhées sont dues au fait que le lactose du lait restant présent dans la lumière intestinale entraîne un transfert d’eau, par osmose, dans la lumière intestinale. En outre, le lactose non hydrolysé atteint le colon où il est métabolisé par la flore bactérienne qui le transforme en acides gras, hydrogène et dioxyde de carbone par fermentation. En l’absence d’exclusion du lactose, une dénutrition et une déshydratation sévère surviennent, menaçant la vie de l’enfant. Le traitement repose sur l’exclusion définitive du lactose.

Ce déficit enzymatique laisse suspecter un déterminisme génétique de la maladie. Cette hypothèse peut être testée à l'aide de données épidémiologiques.

• Approche épidémiologique

Y-a-t-il un déterminisme génétique de la maladie ?

 Il existe deux méthodes élémentaires pour établir l'origine génétique ou non d'une maladie : l'une est basée sur l'exploitation statistique de données familiales et repose sur le calcul de ce qu'on appelle le risque relatif. L'autre est basée sur la méthode des jumeaux et repose sur le calcul du taux de concordance.

Pour le phénotype déficience congénitale en lactase, on ne dispose d'informations que sur les études familiales.

La méthode de calcul du risque relatif

On détermine la prévalence de la maladie dans la population générale. On établit la fréquence de la maladie chez les apparentés au premier degré (frères et soeurs) dans l'ensemble des familles ayant un enfant malade.

Et on fait le rapport : prévalence chez les apparentés / Prévalence dans la population générale. C'est ce rapport qu'on appelle risque relatif.

S'il est supérieur à 1, il signifie l'implication de causes génétiques. Ce qui revient à dire que s'il y a un déterminisme génétique de la maladie, la probabilité de naissance d'un autre enfant malade est plus grande que dans la population générale.

Les données familiales

Le phénotype est extrêmement rare dans le monde ; il est plus répandu dans la population de la Finlande (Prévalence : 1 cas sur 60.000 individus).

Des chercheurs finlandais ont effectué des études familiales, notamment sur 12 familles chez lesquelles il y avait au moins un cas de déficit congénital en lactase. Dans quatre de ces familles il y a eu un autre enfant malade. Sur les 12 familles, 13 enfants ne sont pas malades. Au total, le nombre d'enfants dans ces 12 familles était de 29.

Calcul du risque relatif dans ces familles finlandaises

Prévalence de la maladie dans les 12 familles considérées : 4/17.

Prévalence dans la population finlandaise : 1/60000.

Risque relatif est donc de 4/17 divisé par 1/60000. Soit plus de 14000, indiquant un déterminisme génétique très élevé.

La déficience congénitale en lactase (CLD) est donc une maladie héréditaire.

Recherche du modèle génétique de la maladie

Il reste à préciser le modèle génétique rendant compte des observations faites dans l’analyse des cas familiaux. Le modèle le plus simple est celui d’une maladie monogénique où un seul gène, celui de la lactase, est impliqué.

Au cours de l’étude réalisée par  les chercheurs finlandais, ceux-ci ont constaté que dans les 12 familles étudiées, les parents n’étaient pas malades et ont digéré normalement le lactose à leur naissance. Dans l’hypothèse monogénique, cela suppose que l’allèle  Lac+ est dominant et l’allèle Lac- récessif. Les parents sont donc hétérozygotes Lac+//Lac-.

Statistiquement, dans l'hypothèse monogénique, la fréquence des enfants [CLD] chez ces familles de parents hétérozygotes doit être de 25%. L’étude familiale précédente indique 4 enfants [CLD] sur 17 enfants soit un pourcentage de 23,5%. Ce qui, compte tenu du nombre relativement faible de familles, corrobore l’hypothèse monogénique.

Remarque : le premier enfant sert uniquement à repérer, dans l'hypothèse monogénique, que les parents sont hétérozygotes. La probabilité pour qu'ils aient un autre enfant malade est donc de 25%. En additionnant toutes les fratries dans les 12 familles (soit 17 enfants) on cherche à voir si la proportion d'enfants malades correspond à cette probabilité.

Si l'on considérait l'ensemble des enfants malades dans ces familles, il y aurait un biais de recrutement. En effet, ne sont prises en compte que les familles ayant au moins un enfant malade, celles où les parents sont hétérozygotes mais n'ont aucun enfant malade n'étant pas comptabilisées. Or du point de vue statistique, la proportion de 25% est obtenue avec toutes les familles qu'elles aient ou non des enfants malades.

Analyse des génotypes dans une famille

L'analyse statistique précédente résulte d'une étude de 1983. Ultérieurement on a localisé le gène de la lactase sur le chromosome 2 et identifié les séquences de ses allèles, notamment ceux à l'origine de la déficience congénitale en lactase.

On peut compléter cette analyse statistique par l’étude des génotypes relatifs au gène de la lactase, des membres d’une famille à deux enfants où l’un est [CLD] et l’autre non atteint.

Télécharger le fichier : Famille-LCD.edi

• Interactions génotype - phénotype - environnement

Bien entendu cet exemple de la déficience congénitale en lactase est aisé à utiliser pour montrer l’interaction génotype – environnement dans la réalisation du phénotype macroscopique puisque les enfants [CLD] ont un développement normal s’ils sont alimentés à l’aide de lait dépourvu de lactose.