Maladies multifactorielles
Pour établir qu’une composante génétique est impliquée dans des maladies communes comme les deux types de diabète ou les maladies cardiovasculaires, ou dans des maladies mentales comme la schizophrénie, dans des malformations comme le « bec de lièvre », etc. on s’appuie au départ sur des études familiales et sur la méthode des jumeaux. Les notions de risque relatif et de taux de concordance sont les notions de base.
Exemple du diabète de type 2
Les données épidémiologiques indiquent que dans les familles où un parent est diabétique de type 2, la prévalence de la maladie dans la descendance est de 30%. Si les deux parents sont diabétiques, elle est de 50%. Or dans la population générale, la prévalence est de 4%. Le risque relatif est donc de 30/4=7,5 si un des parents est diabétique, et de 50/4=12,5 si les deux parents le sont. Cela indique un excès de cas familiaux.
Mais dans une maladie où les facteurs d’environnement jouent un rôle important (alimentation, activité physique), on ne peut discerner ce qui revient exactement à l’hérédité. Un milieu familial peut simuler une hérédité biologique.
La méthode des jumeaux permet de mieux mettre en évidence la réalité de la composante génétique. Dans le cas des jumeaux monozygotes, le taux de concordance est compris entre 80 et 90%. Dans le cas des jumeaux dizygotes, il est de 16 à 40% suivant les études. Le point important est que le taux de concordance des jumeaux MZ est très nettement supérieur à celui des jumeaux DZ. Comme les facteurs familiaux sont de même nature pour les deux types de jumeaux, cela prouve la réalité d’une composante génétique.
Il reste à aborder le modèle génétique rendant compte des caractéristiques de la transmission de la maladie dans les familles. La démarche logique, dans le prolongement de ce qui a été fait pour la mucoviscidose ou la déficience en lactase, est de commencer par le modèle monogénique et de montrer qu’il ne peut rendre compte des données.
Par exemple, supposons dans le cadre de l’hypothèse monogénique que l’allèle à l’origine du diabète soit récessif. Dans ce cas les enfants de parents diabétiques seraient tous diabétiques. Si l’allèle à l’origine du diabète était dominant, statistiquement, les descendants de couples où l’un des parents est diabétique, comprendrait 50% de diabétiques et la descendance de couples où les deux parents sont diabétiques, 75%. Les données familiales ne sont pas conformes aux prévisions faites en supposant qu’un seul gène est en jeu. Cela permet d’introduire l’idée de maladie multigénique interférant avec des facteurs d’environnement pour lesquels on dispose de données statistiques.
Bien sûr avec la possibilité d’étudier les génomes et la répartition de marqueurs au sein des familles en association avec la transmission de la maladie, on essaie d’identifier les gènes en cause. A de rares exceptions près, ces gènes sont loin d’être identifiés. Surtout, il s’agit de techniques complexes, hors de portée des élèves de première. Notons que dans une étude récente (Sladec R. et al. A genome - wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes , Nature 2007 ,445 : 881-5) on fait part de la découverte de quatre gènes de susceptibilité qui pourraient expliquer jusqu’à 70% de l’hérédité du diabète de type 2. Il s’agit des gènes TCF7L2, HHEX, EXT2 et SLC30AB. Les gènes TCF7L2 et HHEX sont des facteurs de transcription qui régulent les activités d’autres gènes. Le gène EXT2 joue un rôle dans le développement du pancréas.
A suivre...