Approche historique 10 - Diversité des proto-oncogènes

10 - Diversité des proto-oncogènes

 
Document «  Diversité des oncogènes »

Exploitation

• A partir de la première mise en évidence de l’oncogène humain Ras en 1982, les expériences de transfection réalisées depuis, avec de l’ADN extrait de tumeurs variées, ont permis la mise en évidence d’un grand nombre d’oncogènes et donc des proto-oncogènes dont ils dérivent par mutation survenue dans une cellule somatique.

• Les proto-oncogènes sont des gènes très conservés qui jouent un rôle très important dans la vie cellulaire et l’homéostasie des populations cellulaires de l’organisme.

• Ils peuvent être classés en plusieurs groupes fonctionnels en fonction des propriétés des protéines qu’ils codent : facteurs de croissance, récepteurs aux facteurs de croissance, enzymes (comme les protéines kinases) assurant le transfert de l’information résultant du signal physiologique capté en surface jusqu’au noyau), facteur de transcription agissant notamment sur des gènes impliqués dans le cycle cellulaire. D’une façon générale ces protéines proto-oncogéniques stimulent indirectement la division cellulaire en fonction des signaux de l’environnement cellulaire.
• Les mutations somatiques aboutissant à la production d’oncogènes à partir de proto-oncogènes sont de divers types : mutations ponctuelles comme celles du gène Ras, délétion (ou insertion) comme celle trouvée pour le gène src, duplications du gène aboutissant à plusieurs copies (amplification génique). Certaines des mutations sont chromosomiques et résultent de translocations d’une portion d’un chromosome sur un autre. Cette translocation peut aboutir à la formation d’un gène hybride par l’association des séquences de deux gènes appartenant aux chromosomes transloqués. Ce gène hybride peut coder pour une protéine oncogénique nouvelle. Un exemple est un gène de fusion impliqué dans la quasi-totalité des leucémies myéloïde chroniques et résultant d’une translocation réciproque entre les chromosomes 9 et 22. Dans une autre partie du dossier, on verra comment la connaissance de l’action de cet oncogène a débouché sur des applications thérapeutiques.
• Les conséquences des mutations des proto-oncogènes en oncogènes sur les protéines qu’ils codent peuvent être rangées en deux groupes : le premier groupe est une surexpression du gène aboutissant à une production trop importante de la protéine (c’est le cas si la mutation est une amplification génique). Le deuxième groupe est une modification des propriétés fonctionnelles de la protéine. Comme l’illustrent les exemples relatifs aux oncogènes src et Ras, la protéine oncogénique est constamment active, indépendamment des signaux reçus par la cellule, alors que la protéine proto-oncogénique oscille entre deux états, actif et inactif, en fonction des messages reçus de l’environnement. La stimulation des fonctions cellulaires sur lesquelles agit la protéine oncogénique et notamment la prolifération cellulaire, sont permanentes. La mutation d’un proto-oncogène en un oncogène se traduit donc par un gain de fonction. Il suffit qu'un seul allèle soit muté pour avoir un impact sur la cancérisation.