Le gène Rb oncogène ou gène suppresseur de tumeur ?
Le gène Rb oncogène ou gène suppresseur de tumeur ?
Les données précédentes indiquent que des mutations du gène Rb peuvent conduire des cellules de la rétine à devenir cancéreuses. Si on a envisagé auparavant la notion d’oncogène, on a tendance à considérer que les allèles mutés de RB sont des oncogènes et l’allèle non muté un proto-oncogène.
Pour tester cette idée, on peut rechercher les caractéristiques des protéines mutées du gène RB en se rappelant que la protéine d’un oncogène présente un gain de fonction par rapport à celle d’un proto-oncogène.
La traduction de l’allèle normal du gène Rb grâce au logiciel Anagène indique que cet allèle code pour une protéine de 928 acides aminés. La traduction des allèles mutés présents dans les familles A, B et C montre que tous ces allèles codent pour une protéine nettement plus courte que la protéine codée par l’allèle normal.
Cela résulte du fait que les mutations sont des mutations non-sens, ou des délétions, insertions de 1 à quelques nucléotides entraînant l’apparition d’un codon stop anticipé. Ces protéines fortement tronquées sont non fonctionnelles. Les mutations de Rb entraînent une perte de fonction du gène. C’est le contraire d’une protéine oncogénique qui est davantage active que la protéine pro-oncogénique normale. Donc le gène RB, bien qu’impliqué dans le rétinoblastome, n’est pas un oncogène ; cela est confirmé par le fait que l’allèle muté RB est récessif par rapport à l’allèle normal alors que c’est l’inverse dans le cas d’un oncogène.
La perte de fonction du gène RB (deux allèles mutés) entraîne dans les cellules rétiniennes l’apparition de tumeur. Cela indique que la fonction normale du gène est de s’opposer à la cancérisation des cellules. C’est ce qui justifie le qualificatif de gène suppresseur de tumeur. Le gène RB, premier gène de ce type isolé et séquencé, en est le prototype.
Une expérience de transfection du gène RB normal dans des cellules tumorales a confirmé que la protéine normale s’oppose à la genèse de tumeur puisque les souris ayant reçu des cellules tumorales avec le gène RB transfecté n’ont pas développé de tumeurs, contrairement à celles chez lesquelles on a injecté des cellules tumorales non modifiées.
Les chercheurs ont réussi à caractériser l’action d’une protéine RB normale. Très schématiquement, la protéine existe sous deux états, l’un déphosphorylé, l’autre phosphorylé. A l’état déphosphorylé, elle s’oppose au passage de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire et donc à la prolifération cellulaire. A l’état phosphorylé, elle ne bloque plus le passage G1-S et donc le déroulement de la mitose. D’autres fonctions de la protéine RB déphosphorylée sont d’intervenir dans la différenciation cellulaire et de stimuler l’apoptose de cellules chez lesquelles l’ADN est endommagé.