6 - Une thérapie ciblée : le Glivec (ou Gleevec) ou Imanitib

6 - Une thérapie ciblée : le Glivec (ou Gleevec) ou Imanitib

La recherche fondamentale sur la LMC de 1960 à 1990, associée aux progrès techniques en biologie cellulaire (cytologie) puis moléculaire, ont conduit à la conclusion que la double translocation entre un chromosome 9 et un chromosome 22, survenue dans une cellule souche sanguine, était à l’origine de la LMC. Elle aboutit à la création sur le chromosome 22 modifié (chromosome Philadelphie) d’un gène de fusion codant pour une protéine de fusion BCR-ABL. Cette protéine suffit pour transformer une cellule souche. L'élucidation du mécanisme moléculaire à l’origine de la LMC fournissait une piste pour un traitement de la LMC : il fallait trouver une substance capable d’inhiber l’action de la protéine BCR-ABL. C’est le premier exemple d’une recherche appliquée en cancérologie ciblée sur un agent causal de la cancérisation d’une cellule. A ce titre la LMC est spéciale parmi les cancers du fait de l’unicité de sa cause initiale.

Pour cette recherche appliquée, les chercheurs se sont basés sur le mode d’action de la protéine BCR-ABL à savoir que c’est une protéine kinase activant spécifiquement des protéines cellulaires qui  stimulent la prolifération des cellules. Il fallait trouver une substance susceptible d’empêcher le transfert d’un groupement phosphate de l’ATP sur ces protéines cibles. Vers la fin des années 90, une substance, l’imatinib ou Glivec , a été synthétisée  qui s’est avérée active lors d’essais précliniques.

Document « Une thérapie ciblée : le Glivec »

Exploitation

Le document schématise l’action du Glivec.

On y voit que, normalement, l’ATP se fixe dans une « poche » de la structure tridimensionnelle de la protéine BCR-ABL, ce qui est indispensable pour que cette enzyme transfère un groupement phosphate sur une protéine substrat. En raison d’une conformation spatiale proche de l’ATP, la molécule d’imatinib prend la place de l’ATP dans cette poche. Ainsi, l’activité de l’enzyme est bloquée. Les protéines substrats ne sont pas phosphorylées et restent inactives. La prolifération cellulaire n’est plus stimulée. Il s’agit d’une inhibition de l’activité enzymatique par compétition.

Des essais cliniques ont été autorisés dès 2000 et les graphiques du document : « Une thérapie ciblée le Glivec » illustrent les résultats d’un essai clinique sur 5 ans de 2000 à 2005. Il a été fait sur 553 personnes chez qui on a diagnostiqué une Leucémie myéloïde chronique et qui ont été traités par une prise journalière de Glivec (400 mg par jour). Pour bien apprécier la signification des résultats obtenus, il faut avoir à l'esprit qu’en l’absence de traitement, les patients entrent dans une phase de leucémie aigüe (blastique) mortelle 4 à 6 ans après le diagnostic de Leucémie myéloïde chronique.

Le premier graphique indique que 5% environ des patients traités par le Glivec sont entrés en phase aigüe de leucémie mortelle. Donc, 95% des patients ont survécu. C'est très nettement supérieur à la mortalité sur 5 ans sans traitement et illustre donc l'efficacité du Glivec.

Le deuxième graphique, permet d'affiner les réponses des patients au Glivec et de faire percevoir une certaine variabilité.

On constate ainsi que parmi les patients ayant survécu à 5 ans, 96% ont eu une réponse hématologique complète à 1 an,  et 98% à 5 ans. Cela signifie que la formule sanguine de ces patients est redevenue normale et qu’en particulier il n’y avait plus d’hyperleucocytose. Le rythme de multiplication des cellules souches à l’origine de la leucémie a donc diminué, ce qui est une preuve de l’efficacité du Glivec. Cependant, une réponse cytologique complète n’est atteinte que pour 69% des patients à 1 an et 87% à 5 ans. Une réponse cytologique complète implique l’absence dans la moelle osseuse de toute métaphase où un chromosome Philadelphie est repérable. Cela signifie que chez 27% des patients (96 - 69 = 27) à un an, la leucémie n’est plus décelable à l’état clinique mais le reste au niveau cellulaire. Ce nombre n’est plus que de 11% à 5 ans. La courbe sur la réponse cytogénétique majeure montre que chez une partie des patients n’ayant pas une réponse cytogénétique complète, le Glivec a, malgré tout, une action positive avec une réduction des cellules de la moelle osseuse possédant le chromosome Philadelphie. 

Depuis, on a constaté chez certains patients traités par le Glivec une rechute, c'est-à-dire un retour des anomalies sanguines caractéristiques de la LMC. On a recherché des explications à ces rechutes et on constaté qu’elles étaient dues à des mutations du gène BCR-ABL modifiant ponctuellement la séquence d’acides aminés de la protéine BCR-ABL dans la région kinasique, notamment, celle qui fixe l’ATP.

La connaissance de ces mutations ponctuelles a servi de guide pour la mise au point de nouveaux médicaments actifs contre la LMC. On a à nouveau une illustration du fait que la recherche fondamentale joue un rôle crucial dans la mise au point de thérapies ciblées.

Les élèves pourraient consulter utilement ce document intitulé : "BCR-ABL: Cancer Protein Structure and Function".