Les anticorps monoclonaux pour lutter contre les cancers

Les anticorps monoclonaux sont des anticorps thérapeutiques produits à partir de cellules de mammifères génétiquement modifiées (transfert des gènes de l’anticorps humain souhaité dans leur ADN) et mises en culture. Ces anticorps sont produits en grande quantité et peuvent être administrés comme traitement pour certains cancers, on parle d’immunothérapie. Nous cherchons à comprendre comment ces anticorps permettent de lutter contre certaines formes du cancer du sein.

Indice 1 : les principaux mécanismes d’action anti-tumoraux des anticorps monoclonaux

Les anticorps monoclonaux sont dirigés contre des antigènes uniquement exprimés ou surexprimés par les cellules tumorales. Il existe plusieurs mécanismes d’action de ces anticorps monoclonaux : le principal mécanisme direct par lequel de nombreux anticorps induisent la mort des cellules tumorales est le blocage de la signalisation des récepteurs de facteur de croissance. La croissance tumorale et la signalisation de survie cellulaire est perturbée lorsque les anticorps se lient aux récepteurs cibles du facteur de croissance soit en modifiant leur état d'activation soit en bloquant la liaison du ligand. Par exemple, le cétuximab, qui est un anticorps anti-EGFR (dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique), induit la mort des cellules tumorales en bloquant la liaison du ligand (le facteur de croissance épidermique EGF).

D’autres mécanismes nécessitent l’engagement de composants du système immunitaire de l’hôte et sont :

- soit ils activent le système du complément (protéines du sérum intervenant dans l’immunité innée) ce qui conduit à la formation d'un complexe d'attaque membranaire et l'induction de la mort cellulaire.

- soit les anticorps qui se fixent aux récepteurs recrutent ensuite des cellules effectrices : des phagocytes qui éliminent les cellules cancéreuses par phagocytose ou les cellules NK (Natural Killer) à activité cytotoxique.

Figure : Les différents mécanismes d’action des anticorps monoclonaux anti-tumoraux

David Zahavi 1 and Louis Weiner, Monoclonal Antibodies in Cancer Therapy, antibodies, 2020.

Indice 2 : Le récepteur HER-2 dans les cellules tumorales

Le gène HER-2 appartient à la famille du gène du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Il est situé sur le chromosome 17. Les récepteurs HER-2 sont impliqués dans de nombreux processus cellulaires tels que la prolifération cellulaire ou la différenciation.

Le nombre de copies du gène HER-2 et son expression peuvent être détectés dans les cellules tumorales mammaires :

- Pour une tumeur du sein HER-2 négative (ne surexprimant pas HER-2) :

- Pour une tumeur du sein HER-2 positive (surexprimant HER-2) :

A gauche : Mise en évidence par la technique de FISH (Fluorescence In Situ Hybridation) du gène HER-2 (en rouge) dans des cellules tumorales mammaires et des centromères du chromosome 17 en vert. (Sondes complémentaire aux séquences cibles marquées par des fluorochromes).

On parle d’amplification du gène HER-2 lorsque le nombre de copies détecté est supérieur à 4.

A droite : Localisation par Immunohistochimie (IHC) du récepteur trans-membranaire codé par le gène HER-2 au niveau de cellules tumorales mammaires. Les anticorps dirigés contre les récepteurs sont révélés par une coloration brune.

D’après Cancer du sein Statut HER2 et IHC. L’importance de la phase technique. De GEFPICS.

Indice 3 : Dimérisation du récepteur HER-2 et signalisation intra-cellulaire

Le récepteur HER-2, possède un domaine extracellulaire, un domaine transmembranaire et un domaine intracellulaire ayant une fonction enzymatique tyrosine kinase.

Le récepteur HER-2 figuré ci-contre, présente au niveau de son domaine extracellulaire, deux domaines de liaison à son ligand, les domaines I et III (ou L1 et L2).

La liaison du ligand au domaine extracellulaire induit l’association du récepteur HER-2 à un récepteur de la même famille. La formation de ces dimères conduit à la transduction de signaux à l’intérieur de la cellule conduisant à l’activation de protéines impliquées dans la prolifération cellulaire, l’angiogenèse (formation de nouveaux vaisseaux sanguins), la migration cellulaire, la croissance cellulaire ou bien encore la survie de la cellule.

Si les récepteurs HER-2 sont sur-exprimés et plus rapprochés, ils peuvent plus facilement former des dimères. Il en découle une activation plus importante des voies de signalisation intracellulaire.

D’après Aline Schindele. Les Anticorps Monoclonaux, de la Production à l’utilisation en Oncologie. Sciences pharmaceutiques. 2009 et d’après la thèse « Les thérapies ciblées, nouvel espoir dans la prise en charge du cancer du sein HER2 positif .» de Manon SIMON.

Indice 4 : Détection de cellules immunitaires dans la tumeur HER-2 positive traitée ou non au Trastuzumab

Le Trastuzumab, plus connu sous le nom d'Herceptine®, est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur HER-2. Une étude a évalué par immunohistochimie (IHC) la réponse des cellules immunitaires au cours d'un traitement au Trastuzumab chez des patientes atteintes d'un cancer du sein HER-2 positif (surexprimant HER-2). Un groupe de patients ayant reçu un traitement non basé sur l’immunothérapie (sans Trastuzumab) sert de groupe témoin.

L'infiltration de cellules immunitaires dans les tumeurs surexprimant HER-2 des patientes traitées au Trastuzumab a été comparée à celle des tumeurs surexprimant HER-2 du groupe témoin.

A gauche : Coloration immunohistochimique des cellules immunitaires NK (Natural Killer) pour une tumeur issue d’une patiente traitée au Trastuzumab ( A ) et d'une tumeur issue du groupe témoin, ayant reçu un traitement non basé sur l’immunothérapie ( B ).

A droite : Coloration immunohistochimique des lymphocytes T ayant une activité cytotoxique pour une tumeur issue d’une patiente traitée au Trastuzumab ( A ) et d'une tumeur issue du groupe témoin, ayant reçu un traitement non basé sur l’immunothérapie ( B ).

D’après L.Arnould et al.Trastuzumab-based treatment of HER2-positive breast cancer: an antibody-dependent cellular cytotoxicity mechanism?, British Journal of Cancer 94, 259–267 (2006).

Indice 5: Étude des interactions moléculaires réalisées par le trastuzumab et un autre anticorps monoclonal, le pertuzumab

Le pertuzumab est également dirigé contre le récepteur HER-2.

1- A partir des fichiers pdb des anticorps monoclonaux Trastuzumab et Pertuzumab associés à leur cible (1N8Z et 6OGE), repérez les deux anticorps et leur molécule cible.

2- Mettez en évidence le site de liaison de l’anticorps Trastuzumab (acides aminés auxquels il se fixe) sur la molécule cible (HER-2) correspondant aux acides aminés 557–561 ; 570–573 et 593–603 de HER-2 pour les deux modèles moléculaires.

3- Communiquez vos résultats de façon adaptée (afin d’identifier les différents éléments du modèle moléculaire).

Indice 6 : Effets de différents traitements sur la croissance tumorale chez le modèle murin

Une étude a été réalisée sur l’effet du Trastuzumab et du Pertuzumab sur la croissance tumorale, seul ou en association suite à l’implantation de cellules de tumeur du sein surexprimant HER-2 chez des souris. Le volume de la tumeur a été mesuré au cours des 50 jours qui ont suivi l’implantation des cellules tumorales chez différents groupes de souris ayant reçu des traitements différents.

D’après Trastuzumab/pertuzumab combination therapy stimulates antitumor responses through complement-dependent cytotoxicity and phagocytosis. Li-Chung Tsao et al. 2022.

Indice 7 : Taux de survie global des patientes lors d’un essai clinique selon le traitement administré

Les patientes choisies étaient atteintes d’une cancer du sein HER2-positif. Deux groupes ont été traités différemment : le groupe traité sans Pertuzumab mais avec Trastuzumab et un traitement non basé sur l’immunothérapie (groupe T) et le groupe traité avec Pertuzumab, Trastuzumab et un traitement non basé sur l’immunothérapie (groupe P+T).

D’après José Baselga et al., Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer, The new england journal of medecine, 2012.

Consignes :

A partir de l’analyse des indices et de vos connaissances, répondez aux questions suivantes :

1) Déterminez comment peut-être modifiée l’expression d’HER-2 au niveau des cellules tumorales mammaires (du sein) et les conséquences que cela peut avoir.

2) Expliquez de façon argumentée le mode d’action de l’anticorps monoclonal Trastuzumab sur les cellules tumorales mammaires du cancer du sein HER-2 positif. Un schéma explicatif illustrera vos propos.

3) Discutez de l’efficacité du Trastuzumab selon le traitement administré sur le cancer du sein HER2-positif.

Autre possibilité de consigne de type tâche complexe :

A partir de l’analyse des indices et de vos connaissances sur le système immunitaire, expliquez par un texte argumenté accompagné d’un schéma explicatif comment les anticorps monoclonaux tel que le Trastuzumab permettent de lutter contre les cellules tumorales du cancer du sein surexprimant le récepteur HER-2 et discutez de leur efficacité d’action selon le traitement administré.

Exemples de résultats obtenus sur Libmol pour l’indice 5 :