Les cellules dendritiques et l'orientation de la réponse adaptative ( dernière version )
La balance Th1/Th2 :
Les lymphocytes T sont constitués de différentes populations : les T cytotoxiques ( encore appelés T 8 , T CD 8+) et les T helpers ( encore désignés T auxiliaires ou TCD4+).
Parmi ces derniers on distingue 3 grands types : les Th1 , les Th2 et les Th régulateurs ( encore désignés Treg ou Th 3 ) :
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On connaît encore d'autres lymphocytes T :
- les lymphocytes T gamma delta
La balance Th1/Th2 est une notion qui date des années 1990 . Mosmann montre dans un modèle murin que les lymphocytes T CD4 + peuvent être divisés sur la base de leur profil de sécrétion cytokinique en 2 sous populations : les Th 1 et les Th2 .
Ces 2 types de lymphocytes T helpers dérivent d’un précurseur commun qui sécrète de l’interleukine IL – 2 mais ne sécrète ni IL – 4 ni IFN gamma ( interféron gamma ) . La stimulation de ce précurseur induit sa différenciation en Th 0 qui produit à la fois des cytokines de type 1 et de type 2 .
C’est ensuite l’ambiance cytokinique de l’environnement qui va polariser la différenciation des Th 0 en Th1 ou Th2 .
Les cytokines qui induisent la voie Th 1 à partir de Th 0 :
• La cytokine IL – 12 est essentielle au développement Th 1. Cette interleukine est sécrétée par les CD activées via leur TLR par des ligands tels que PLS et les motifs CpG et, ce, respectivement par les TLR 4 et les TLR 9. Ainsi les CD en réponse à des pathogènes procaryotes ou eucaryotes intracellulaires et des virus sécrètent IL – 12
• Une autre cytokine essentielle au profil Th 1 est l’IFN gamma.
• L'IFN alpha sécrété par les CD induit aussi la réponse Th 1 . Les cultures de lymphocytes T en présence d'IFN alpha montrent une augmentation de l'expression d'IFN gamma.
Les cytokines qui induisent la voie Th 2 à partir de Th0:
• L’interleukine 4 permet l’orientation vers un phénotype Th2. En effet les souris déficientes pour IL-4 ne développent pas de réponse Th2. Cette interleukine IL-4 est sécrétée par les lymphocytes Th2 eux mêmes mais aussi par les mastocytes ( libérateurs d’histamine )
Auto amplification et inhibition réciproque par ces cytokines :
• Les cytokines produites par les Th1 (IFN gamma) inhibent les Th 2 et inversement les cytokines produites par les Th2 ( IL-4) inhibent les Th1 . Ces 2 populations de Th s’inhibent mutuellement. Elles s’auto amplifient aussi ce qui favorise leur propre développement.
La réponse Th 1 :
Les Th 1 libèrent à leur tour des cytokines :
o l’ IFN gamma qui :
- stimule fortement la transformation des monocytes en macrophage
- stimule la production d’anticorps de type IgG opsonisants et d’IgG qui activent le complément , ce qui conduit à la lyse du pathogène.
- inhibe les Th2 .
o Il-2 qui :
- stimule la prolifération des lymphocytes B
- stimule la prolifération des T cytolytique et des NK ( Natural Killer)
- stimule la prolifération des Th 1 ( auto amplification)
- limite la prolifération des Th 2.
Les Th 1 augmentent :
- la capacité de phagocytose des CPA
- leur production de médiateurs pro-inflammatoires
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-> La lignée Th 1 est donc plutôt impliquée dans les réponses contre les pathogènes intracellulaires.
Ils jouent un rôle central dans l'immunité cellulaire dont il existe 2 grands types:
- Les cytokines IL-2 sécrétées par les Th1 activent les réactions de type CYTOTOXICITE par stimulation des lymphocytes TCD8+ cytotoxiques
- La production d'IFN gamma par les Th1 active les cellules phagocytaires nécessaires à la destruction du micro-organismes ( les macrophages sont activés localement et éliminent l'antigène), ce sont des réactions de type HYPERSENSIBLITE RETARDEE
Les Th1 permettent également la production d'ANTICORPS DE TYPE IgG. Les Ig G activent le complément induisant la lyse du pathogène mais surtout permettent l'opsonisation du micro-organisme et une phagocytose plus efficace de ce dernier.
Polarisation vers le profil Th1 et ses conséquences 
source
La réponse Th 2 :
Elle est essentiellement de type allergique.
Les Th 2 libèrent différentes cytokines dont :
- Il- 6 qui stimule la croissance des plasmocytes sécréteurs d’anticoprs
- IL- 4 qui augmente la sécrétion d’anticorps de type Ig E . Ces Ig E induisent la libération d’histamine par les mastocytes.
IL – 4 stimule la prolifération des Th 2 ( auto amplification ) et inhibe celle des Th 1 (inhibition )
- IL – 5 qui stimule la croissance des éosinophiles
- IL – 10 qui réprime la réponse des macrophages. Elle a un effet inhibiteur sur les réponses pro-inflammatoire.
-> La lignée Th 2 est plutôt impliquée dans les réponses contre les pathogènes extracellulaires.
Les Th2 jouent un rôle important dans les réponses de type ALLERGIQUE.
- Les Th 2 libèrent de l'IL-4 qui stimule la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes sécréteurs d'ANTICORPS DE TYPE IgE.
Le mécanisme d'élimination de ces immunoglobulines est l'activation des mastocytes qui libèrent alors des médiateurs toxiques dans le micro-environnement des antigènes. - Ils défendent l'organisme contre certains parasites en déclenchant une inflammation éosinophile
Polarisation vers le profil Th2 et ses conséquences 
Orientation de la réponse T par les CD :
De très nombreux facteurs influencent la balance Th1/Th2 :
- L’origine des CD
- La dose d’antigène présente dans l'organisme.
- La durée de stimulation des lymphocytes T
- L'ambiance cytokinique ( les cytokines présentes dans le micro-environnement )
- Le niveau de maturation des CD
Trois théories sont proposées concernant les conséquences de l’interaction CD-pathogène sur l’orientation de la réponse Th1-Th2 :
- La théorie de la lignée des CD :
Les mCD et les pCD ne possèdent pas les mêmes TLR ( Toll Like Receptor) .
Ainsi les pCD possèdent des TLR7 et des TLR9 qui leur permettent de réagir surtout aux virus (l' ARN viral est le ligand des TLR7 ) mais aussi aux bactéries (l'ADN bactérien est le ligand des TLR9)
Les mCD possèdent des TLR 1 , 5 , 6 ,8 , et surtout les TLR 2 , 3 et 4 c'est à dire presque tous les TLR sauf des TLR7 et des TLR9 qui eux sont exprimés par les pCD .
La réponse des CD est donc due à l'engagement de leurs TLR , chacun reconnaissant des types de molécules différentes de bactéries ou de virus.
Selon la nature des microbes présents et donc selon l'activation des types de TLR , différents types de populations de CD seront alors activées. Différents types de cytokines seront alors libérés qui induiront alors plutôt la voie Th1 ou la voie Th2.
| Cellules dendritiques myéloïdes | Cellules dendritiques plasmocytoïdes |
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Les cytokines libérées sont essentiellement de type Th2 (surtout IL-4 ; IL-5 ; IL-10; IL-13) | Les cytokines libérées sont essentiellement de type Th1 ( surtout IFN-gamma et IL-12) |
| source |
Par leurs cytokines les CD myéloïdes engageraient plutôt la voie TH 2 par l'absence d'interleukine IL-12 et par la présence
d' interleukines surtout comme :IL-4 ; IL-5 ; IL-10 ; IL- 13.
Les cytokines produites par les CD plasmocytoïdes sont plutôt de type Th 1 (essentiellement IFN- gamma et IL-12 ) .
- La théorie de la plasticité : l’orientation serait tributaire de l’environnement cytokinique. Les pCD activées par des virus produisent beaucoup d’IFN de type 1 et orientent la réponse vers un profil Th 1. Mais ces mêmes pCD activées par l’IL – 3 induisent une réponse de type Th2.
Les mCD orienteraient plutôt les CD4+ vers un profil Th1 mais elles peuvent aussi induire une réponse Th2 en fonction de leur état d’activation.
- La théorie de la cinétique : les CD activées dans la voie Th 1 s’épuisent et s’orientent alors vers la voie Th2.
Ces 3 théories peuvent paraître contradictoires mais en fait elles ne sont pas incompatibles. En effet ces théories résultent d’une recherche sur un nombre restreint de paramètres. Ainsi la théorie de la cinétique est basée sur l’étude d’un seul type de CD ( les mCD ) stimulées par un seul type de signal d’activation.