Vaccination anti-HPV, généralités
Voir le SPOT-télé (2007)
dédié au lancement de la vaccination en France
Le cancer du col de l'utérus est corrélé à plus de 99% à une infection par des HPV.
Les HPV sont des virus nus dont le génome est divisé en 3 régions (L, E et URR), et la capside est formée de 72 capsomères; les HPV comportent plus de 120 génotypes
Certains génotypes de HPV sont plus particulièrement impliqués dans la carcinogenèse:
- types 16 et 18 dans 70% des cancers du col: HPV à haut risque (HPV 16 dans 50 à 60% ds cas; HPV 18 dans 10 à 12 % des cas)
- types 6 et 11 dans le développement des condylomes génitaux: HPV à bas risque.
HPV et oncogénèse
Le cancer du col se développe principalement au niveau de la jonction pavimento-cylindrique.
Les HPV pénètrent les épithéliums muqueux à la faveur de microlésions et infectent les cellules basales, siège du renouvellement permanent de l'épithélium.
La fixation implique les héparanes sulfates cellulaires
L'internalisation nécessite l'intervention d'un deuxième récepteur qui n'a été identifié que pour HPV16.
L'ADN viral sous forme épisomale se réplique en même temps que le génome cellulaire; la multiplication clonale du virus dans les cellules infectées est à l'origine de la prolifération bénigne caractéristique du papillome.
L'expression des protéines de capside L1 et L2 n'a lieu que dans les couches superficielles kératinisées de l'épithélium d'où seront libérés les particules virales.Malgré les mécanismes mis en oeuvre par le virus pour assurer sa persistance et lutter contre la réponse immunitaire de l'hôte, plus de 90% des infections à HPV guérissent spontanèment, ce qui laissait espérer le développement de vaccins prophylactiques (c'est à dire préventifs), et aussi de vaccins thérapeutiques (c'est à dire curatifs).
La protéine majeure de capside L1 de HPV est capable de s'autoassembler sous forme de pseudoparticules virales (VLP).
Dans certains modèles animaux, ces VLP induisent une protection; les premiers essais cliniques chez l'Homme ont montré tolérance et immunogénicité.
Deux approches vaccinales ont été choisies:
vaccin bivalent contre les types 16 et 18.
vaccin quadrivalent contre les types 6, 11, 16 et 18.
La prédominance de tel ou tel génotype peut varier d'un pays à l'autre, tels HPV 45 ou 31.
Oncogénèse:
L'intégration de l'ADN viral conduit à une hyperexpression des gènes E6 et E7; les deux protéines E- et E7 sont capables de se lier respectivement à p53 et pRB et d'inactiver ces deux protéines fondamentales dans le contrôle du cycle cellulaire. En cas d'altération de l'ADN,..., la cellule ne pouvant plus contrôler son évolution en s'engageant dans une voie apoptotique, accumulera les erreurs génétiques.
Réponse de l'hôte à l'infection
La réponse immunitaire se traduit par la synthèse d'anticorps spécifiques dirigés contre des épitopes conformationnels portés par les protéines de capside L1 et L2, détectables entre 4 mois et 5 ans après la première infection dans environ 50 à 80% des cas.
Cette réponse associe une synthèse locale d'Ig et une transsudation d'Ig depuis le plasma ( beaucoup d'IgG et un peu d'IgA sécrétoires) et une grande quantité d'IL-10. Le titre d'Ac n'est pas corrélé au diagnostic.
La réponse immunitaire à médiation cellulaire est plus difficile à mettre en évidence.
Le HPV a donc une faible antigénicité.
Il existe différents niveaux d'échappement des HPV à la réponse immune, car le tractus génital de la femme est physiologiquement un mauvais site inducteur de réponses immunes.
Malgré cela, la guérison spontanée est l'évolution la plus fréquente, démontrant qu'un processus de défense même imparfait est capable de bloquer l'infection virale.
Approche vaccinale
Les anticorps produits sont spécifiques de type; heureusement 80% des cancers sont induits par 4 types, et à lui seul, HPV 16 serait à l'origine de 50% des tumeurs.
Cependant, ce taux de couverture théorique globale varie selon les pays (type 31 en Amérique du sud, 33 en Europe et Amérique du nord, et 45 en Asie et Afrique).
La vaccination prophylactique a pour but d'induire la synthèse d'anticorps neutralisants dirigés contre les protéines de capside L1, voire L2.
On ne peut envisager d'utiliser des virus vivants atténués, ni des antigènes purifiés, sans risque de carcinogenèse.
Le vaccin est basé sur VLP, pseudo-particules virales résulat de l'autoassemblage des protéines L1; d'une morphologie quasi identique au virion, elles sont capables d'induire la production d'anticorps à haut titre.
Les VLP sont produites par introduction du gène L1 dans différentes cellules eucaryotes (insectes, levures,...). Le gène L1 est exempt de séquences oncogènes.
La protéine L2 peut se coassembler avec L1 dans les VLP, sans montrer un gain suffisant en terme d'efficacité vaccinale.
On crée des VLP L1 HPV 16 et des VLP L1 HPV 11 ou 18; on développe également des VLP multivalents car il n'existe pas d'immunité croisée prouvée entre les différents génotypes.
GSK met au point un vaccin bivalent (types 16 et 18) nommé Cervarix et Merck -Sanofi Pasteur MSD, un vaccin quadrivalent (types 6.11.16 et 18) nommé Gardasil.
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