Etiologie du syndrome de Down
En 1959, l’équipe formée par Raymond Turpin, Jérôme Lejeune et Marthe Gauthier identifie l’anomalie chromosomique à l’origine du syndrome de Down.
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| http://www.bio.miami.edu/dana/104/karyodown.jpg Dans 95% des cas de trisomie 21, il s'agit d'une trisomie libre. |
Dans la grande majorité des cas (95%), l’origine de ce syndrome est une mauvaise disjonction des deux chromosomes 21 en première ou deuxième division de méiose. L’origine essentiellement maternelle (80% des cas) de cette anomalie s’explique en partie par le vieillissement des ovocytes, présents chez la fille dès la naissance. Les autres facteurs ne sont pas connus. Le vieillissement des ovocytes maternels est également imputé dans nombre d’autres malformations d’origine chromosomique, entraînant le plus souvent une fausse-couche.
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Globalement le risque de grossesse de fœtus porteurs d’anomalie chromosomique augmente avec l’âge de la mère. Pour une femme de 38 ans, le risque de trisomie 21 est de 1%. (courbe jaune = trisomie 18) Source: The 11-14 week scan, chapter 1.2: Calculation of risk for chromosomal defects, K.H. Nicolaides, N.J. Sebire, R.J.M. Snidjers http://www.fetalmedicine.com/11-14scanbook/Chapter1/chap01-2.htm |
Les trisomies mosaïques correspondraient soit à des triplocations du chromosome 21 en cours de mitose, soit à une trisomie existante dans la cellule-œuf que des mécanismes de correction ont réussi à faire disparaître dans une cellule et sa descendance.
Les translocations sont des fixations du chromosome 21 sur l’un des chromosomes acrocentriques 13, 14, 15, 21 et 22, le plus souvent il s’agit d’une translocation 13/21. Certaines translocations correspondent à des cas de trisomies partielles, intéressantes pour délimiter la région critique du chromosome 21 dans la réalisation du phénotype anormal (21q22.2 et 21q22.3). Par ailleurs, le phénotype est identique, que l’anomalie soit une trisomie libre ou une translocation.
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| Risque relatif d'anomalies chromosomiques en fonction de l'âge gestationnel (par rapport au risque à 10 semines) La baisse du risque de présence d'une anomalie chromosomique s’explique par la perte spontanée de ces embryons au cours de la grossesse. Source: The 11-14 week scan, chapter 1.2: Calculation of risk for chromosomal defects, K.H. Nicolaides, N.J. Sebire, R.J.M. Snidjers http://www.fetalmedicine.com/11-14scanbook/Chapter1/chap01-2.htm |
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Carte du chromosome 21 |
L'analyse de la relation phénotype-génotype a permis l'identification d'un fragment de 2,5 Mb autour du marqueur D21S55, dans la région 21q22, associé au syndrome de Down (Rahmani et al 1989, Delabar et al 1993, Lapenta et al 1998). L'expression des gènes de cette région pourrait être influencée par d'autres gènes du génome.
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Carte phénotypique du syndrome de Down
La carte présente des régions du chromosome 21 humain associées aux différents symptomes composant le syndrome de Downhttp://www.csmc.edu/csri/korenberg/phenomap.page.html |
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Homologies entre le chromosome 21 humain et les chromosomes de la souris Les régions du chromosome 21 humain qui sont homologues de chromosomes murins sont indiquées à gauche (chromosomes murins N°10, 16 et 17), celles qui sont trisomiques dans la majorité des modèles souris de Syndrome de Down, sont indiquées à droite http://genomebiology.com/2000/1/2/reviews/0002 |
Ainsi, quelques gènes sont suspectés de jouer un rôle dans le phénotype de la trisomie 21 et dans les modifications sériques maternelles mises en évidence. Il s’agit des gènes sim2 et Girk-2,impliqués dans le développement du système nerveux central, dugène de la SOD-1 porté par le bras long du chromosome 21.
- Le gène sim2 fait partie de la DSCR, il est exprimé tôt au cours du développement du système nerveux central, il est fortement représenté dans certaines régions de la face et du crâne. (travail publié dans « Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 1995, volume 92 pp 9191-9195)
· Le gène de la souris weaver, Girk-2, entraîne l’altération, quand il est muté, d’une protéine transporteur d’ions. Il est impliqué dans la différenciation de certaines cellules du cervelet. Or il est situé sur chromosome 16 de la souris, homologue du chromosome 21 humain et localisé dans une région de ce chromosome, homologue de la région DSCR du 21 humain.(travail publié dans Nature Genetics, octobre 1995, volume 11, pp 126-129)
· La SOD-1 est la Cuivre Zinc Superoxyde Dismutase. Cette enzyme cytoplasmique transforme l'ion superoxyde en eau oxygénée, elle-même métabolisée en eau par la gluthation peroxydase et la catalase. Dans les cas de trisomie 21, la SOD-1 est surexprimée, modifiant l’équilibre oxydatif des cytotrophoblastes à l’origine des syncitiotrophoblastes. Le syncitiotrophoblaste se forme avec retard, et ne sécrète plus les mêmes quantités d’hormone dont l’hCG.
« Ces travaux ouvrent la voie à une meilleure compréhension des pathologies liées au chromosome 21 : la trisomie 21 bien sûr qui est l’anomalie chromosomique la plus fréquente et la première cause de handicap mental dans le monde, certaines formes de la maladie d’Alzheimer, certaines leucémies et tumeurs solides... Le fait que le chromosome 21 ne contienne que peu de gènes explique peut-être que la trisomie 21 soit la maladie chromosomique la mieux tolérée dans l’espèce humaine. La trisomie 21 est compatible avec la vie alors qu’on ne connaît pas d’enfant trisomique 22 vivant. » (Nature / vol 405 / 18 mai 2000 )