La tolérance au lactose
Application pédagogique : Variabilité et santé humaine - La déficience en lactase
- Déficit congénital en lactase — Par salame — Dernière modification 14/11/2019 15:24
- Lactase persistante et non persistante — Par salame — Dernière modification 15/12/2017 17:55
- Plan — Par salame — Dernière modification 29/09/2017 13:36
- Phénotypes de l'intolérance au lactose — Par salame — Dernière modification 14/11/2019 15:24
- Séquences — Par salame — Dernière modification 08/07/2016 10:12
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Déficit congénital en lactase
- Présentation de la maladie
Le déficit congénital en lactase se traduit par des symptômes qui débutent dès les premiers jours qui suivent la naissance par des diarrhées. Les selles liquides sont souvent accompagnées de vomissements. Les diarrhées sont dues au fait que le lactose du lait restant présent dans la lumière intestinale entraîne un transfert d’eau, par osmose, dans la lumière intestinale. En outre, le lactose non hydrolysé atteint le colon où il est métabolisé par la flore bactérienne qui le transforme en acides gras, hydrogène et dioxyde de carbone par fermentation. En l’absence d’exclusion du lactose, une dénutrition et une déshydratation sévère surviennent, menaçant la vie de l’enfant. Le traitement repose sur l’exclusion définitive du lactose.
Ce déficit enzymatique laisse suspecter un déterminisme génétique de la maladie. Cette hypothèse peut être testée à l'aide de données épidémiologiques.
- Approche épidémiologique
Y-a-t-il un déterminisme génétique de la maladie ?
Il existe deux méthodes élémentaires pour établir l'origine génétique ou non d'une maladie : l'une est basée sur l'exploitation statistique de données familiales et repose sur le calcul de ce qu'on appelle le risque relatif. L'autre est basée sur la méthode des jumeaux et repose sur le calcul du taux de concordance.
Pour le phénotype déficience congénitale en lactase, on ne dispose d'informations que sur les études familiales.
La méthode de calcul du risque relatif
On détermine la prévalence de la maladie dans la population générale. On établit la fréquence de la maladie chez les apparentés au premier degré (frères et soeurs) dans l'ensemble des familles ayant un enfant malade.
Et on fait le rapport : prévalence chez les apparentés / Prévalence dans la population générale. C'est ce rapport qu'on appelle risque relatif.
S'il est supérieur à 1, il signifie l'implication de causes génétiques. Ce qui revient à dire que s'il y a un déterminisme génétique de la maladie, la probabilité de naissance d'un autre enfant malade est plus grande que dans la population générale.
Les données familiales
Le phénotype est extrêmement rare dans le monde ; il est plus répandu dans la population de la Finlande (Prévalence : 1 cas sur 60.000 individus).
Des chercheurs finlandais ont effectué des études familiales, notamment sur 12 familles chez lesquelles il y avait au moins un cas de déficit congénital en lactase. Dans quatre de ces familles il y a eu un autre enfant malade. Sur les 12 familles, 13 enfants ne sont pas malades. Au total, le nombre d'enfants dans ces 12 familles était de 29.
| Familles | Enfant malade | Apparentés au 1er degré (frères et soeurs) Pris en compte dans le calcul |
|
| Malade | Non malade | ||
|
1 |
1 | 1 | 2 |
|
2 |
1 | - | 2 |
|
3 |
1 | 1 | - |
|
4 |
1 | - | - |
|
5 |
1 | - | 1 |
|
6 |
1 | 1 | 2 |
|
7 |
1 | - | 1 |
|
8 |
1 | - | - |
|
9 |
1 | 1 | 1 |
|
10 |
1 | - | - |
|
11 |
1 | - | 2 |
|
12 |
1 | - | 2 |
|
Totaux |
12 | 4 | 13 |
Calcul du risque relatif dans ces familles finlandaises
Prévalence de la maladie dans les 12 familles considérées : 4/17.
Prévalence dans la population finlandaise : 1/60000.
Risque relatif est donc de 4/17 divisé par 1/60000. Soit plus de 14000, indiquant un déterminisme génétique très élevé.
La déficience congénitale en lactase (CLD) est donc une maladie héréditaire.
Recherche du modèle génétique de la maladie
Il reste à préciser le modèle génétique rendant compte des observations faites dans l’analyse des cas familiaux. Le modèle le plus simple est celui d’une maladie monogénique où un seul gène, celui de la lactase, est impliqué.
Au cours de l’étude réalisée par les chercheurs finlandais, ceux-ci ont constaté que dans les 12 familles étudiées, les parents n’étaient pas malades et ont digéré normalement le lactose à leur naissance. Dans l’hypothèse monogénique, cela suppose que l’allèle Lac+ est dominant et l’allèle Lac- récessif. Les parents sont donc hétérozygotes Lac+//Lac-.
Statistiquement, dans l'hypothèse monogénique, la fréquence des enfants [CLD] chez ces familles de parents hétérozygotes doit être de 25%. L’étude familiale précédente indique 4 enfants [CLD] sur 17 enfants soit un pourcentage de 23,5%. Ce qui, compte tenu du nombre relativement faible de familles, corrobore l’hypothèse monogénique.
Remarque : le premier enfant sert uniquement à repérer, dans l'hypothèse monogénique, que les parents sont hétérozygotes. La probabilité pour qu'ils aient un autre enfant malade est donc de 25%. En additionnant toutes les fratries dans les 12 familles (soit 17 enfants) on cherche à voir si la proportion d'enfants malades correspond à cette probabilité.
Si l'on considérait l'ensemble des enfants malades dans ces familles, il y aurait un biais de recrutement. En effet, ne sont prises en compte que les familles ayant au moins un enfant malade, celles où les parents sont hétérozygotes mais n'ont aucun enfant malade n'étant pas comptabilisées. Or du point de vue statistique, la proportion de 25% est obtenue avec toutes les familles qu'elles aient ou non des enfants malades.
Analyse des génotypes dans une famille
L'analyse statistique précédente résulte d'une étude de 1983. Ultérieurement on a localisé le gène de la lactase sur le chromosome 2 et identifié les séquences de ses allèles, notamment ceux à l'origine de la déficience congénitale en lactase.
On peut compléter cette analyse statistique par l’étude des génotypes relatifs au gène de la lactase, des membres d’une famille à deux enfants où l’un est [CLD] et l’autre non atteint.
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- Interactions génotype - phénotype - environnement
Bien entendu cet exemple de la déficience congénitale en lactase est aisé à utiliser pour montrer l’interaction génotype – environnement dans la réalisation du phénotype macroscopique puisque les enfants [CLD] ont un développement normal s’ils sont alimentés à l’aide de lait dépourvu de lactose.
Déficit congénital en lactase
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- Déficit congénital en lactase — Par salame — Dernière modification 16/02/2024 15:11
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Fréquences supplémentaires
Fréquence de l’allèle 13910T lié àau caractère « lactase persistance »
D’après the American journal of human genetics
Région | Fréquence de la mutation −13910T |
Americains d’origine européenne | 77.2 |
Americains d’origine africaine | 14.0 |
Yoruba (Nigeria) | 0 |
Bantu du nord est (Kenya) | 0 |
Sans (Namibie) | 0 |
Bantus (Afrique du sud) | 0 |
Mozabites (Mzab, Algerie) | 21.7 |
Bedouins (Negev, Israel) | 3.1 |
Palestiniens (Central Israel) | 3.9 |
Brahui, Balochi, Makrani, Sindhi , Pathan (Pakistan) | 34.0 |
Burusho (Pakistan) | 10.0 |
Asiatiques de l’est | 0 |
Han, Tujia, Yizu, Miaozu, Oroqen, Hezhen Xibo, Dai, Lahu, She, Naxi ,Tu (Chine) | 0 |
Daur (Chine) | 5.0 |
Mongoliens (Chine) | 10.0 |
Uygur (Chine) | 5.0 |
Yakut (Siberie) | 6.0 |
Japanese (Japon) | 0 |
Cambodian (Cambodge) | 0 |
Papous (Nouvelle Guinée) | 0 |
Français (France) | 43.1 |
Basques (France) | 66.7 |
Allemands (Allemagne) | 55.6 |
Anglais (Grande Bretagne sud) | 73.4 |
Orcadiens (iles Orcades-Ecosse) | 68.8 |
Irelandais (Irelande) | 95.4 |
Sardes (Italie) | 7.1 |
Toscans (Italie) | 6.3 |
Italiens du nord (Bergame, Italie) | 35.7 |
Turcs (Turquie) | 3.3 |
Grecs (Grèce) | 13.4 |
Suédois et Finlandais | 81.5 |
Adygei (Caucase) | 11.8 |
Russes (Russie) | 24.0 |
Pima (Mexique) | 0 |
Maya (Mexique) | 2.0 |
Colombiens (Colombie) | 0 |
Karitiana (Brésil) | 0 |
Surui (Brésil) | 0 |
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la mutation à l'origine du caractère "lactose tolérant"
Cette démarche prend sa place dans le chapitre sur la notion de gène du programme de première S. On verra ici que le gène déterminant le caractère n'est pas muté mais que la mutation concerne une séquence proche de ce gène et qui est supposée affecter sa transcription.
L' allèle codant pour la lactase n'est pas muté puisque les individus qui sont tolérants au lactose une fois adultes continuent à fabriquer cette enzyme.
l'activité proposée constite à rechercher dans quelle région est située la mutation liée au caractère "tolérance au lactose" chez l'adulte. Pour cela on utilise la séquence d'adn dans laquelle la mutation a été repérée chez les hommes testés. Puis on va chercher dans l'ensemble du génome humain la position de cette séquence.
Copier la séquence en entier avec son nom au format fasta (>sequence normale.....) puis aller sur le site
http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi
Choisir nucleotide blast puisque c'est une séquence d'ADN, puis coller la séquence dans le cadre. On choisit dans les cadres suivants de chercher dans l'adn humain (en comparant à l'adn de souris, on ne trouve aucun site)
Le site ncbi recherche la séquence la plus proche de la séquence "collée" puis affiche les résultats.
La séquence recherchée est sur le chromosome 2 dans le gène MCM6. La référence NW 001838859.2 est la plus proche de la séquence recherchée. En cliquant sur cette référence dans le tableau, on obtient la carte chromosomique avec l'emplacement de cette séquence sur le chromosome 2 et on remarque que le gène codant pour la lactase, noté LCT, est très proche.
séquences non mutées et mutées à utiliser pour la recherche :
la mutation est en position 256
La comparaison de ces séquences peut aussi se faire à l'aide d'ANAGENE en enregistrant les deux séquences.
la mutation à l'origine du caractère "lactose tolérant"
Cette démarche prend sa place dans le chapitre sur la notion de gène du programme de première S. On verra ici que le gène déterminant le caractère n'est pas muté mais que la mutation concerne une séquence proche de ce gène et qui est supposée affecter sa transcription.
L' allèle codant pour la lactase n'est pas muté puisque les individus qui sont tolérants au lactose une fois adultes continuent à fabriquer cette enzyme.
l'activité proposée constite à rechercher dans quelle région est située la mutation liée au caractère "tolérance au lactose" chez l'adulte. Pour cela on utilise la séquence d'adn dans laquelle la mutation a été repérée chez les hommes testés. Puis on va chercher dans l'ensemble du génome humain la position de cette séquence.
Copier la séquence en entier avec son nom au format fasta (>sequence normale.....) puis aller sur le site
http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi
Choisir nucleotide blast puisque c'est une séquence d'ADN, puis coller la séquence dans le cadre. On choisit dans les cadres suivants de chercher dans l'adn humain (en comparant à l'adn de souris, on ne trouve aucun site)
Le site ncbi recherche la séquence la plus proche de la séquence "collée" puis affiche les résultats.
La séquence recherchée est sur le chromosome 2 dans le gène MCM6. La référence NW 001838859.2 est la plus proche de la séquence recherchée. En cliquant sur cette référence dans le tableau, on obtient la carte chromosomique avec l'emplacement de cette séquence sur le chromosome 2 et on remarque que le gène codant pour la lactase, noté LCT, est très proche.
séquences non mutées et mutées à utiliser pour la recherche :
séquence mutée 13910T
la mutation est en position 256
La comparaison de ces séquences peut aussi se faire à l'aide d'ANAGENE en enregistrant les deux séquences.
La tolérance au lactose dans l'espèce humaine
- La tolérance au lactose, un phénotype inégalement réparti dans l'espèce humaine — Par Claire Casnin — Dernière modification 16/02/2024 15:11
- L'étude de la proportion des allèles dans différentes populations met en évidence des zones géographiques dans lesquelles l'allèle déterminant la tolérance au lactose chez l'adulte est largement réparti.
- la mutation à l'origine du caractère "lactose tolérant" — Par Claire Casnin — Dernière modification 29/09/2017 13:36
- Dans la population humaine, on connait plusieurs mutations associées au caractère tolérance au lactose. On se restreint ici à la mutation 13910T caractéristique des populations européennes. Proposition d'activité utilisant des alignements de séquences à l'aide le site ncbi.
- sélection naturelle — Par Claire Casnin — Dernière modification 08/07/2016 10:06
- L'étude de la fréquence des allèles dans une population actuelle montre que la tolérance au lactose est plus fréquente chez les éleveurs que chez les agriculteurs. On peut modéliser la proportion des génotypes dans la population sur plusieurs générations avec le logiciel NetBioDyn
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Par Claire Casnin
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Par Claire Casnin
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Par salame
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Par Vutheany LOCH
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Par Vutheany LOCH
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Par Claire Casnin
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Par Claire Casnin
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tableau des fréquences allèliques dans les populations.ods
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Par Claire Casnin
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Par Claire Casnin
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lactose tolérants monde.kmz
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Par Claire Casnin
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La tolérance au lactose dans les sociétés agropastorales
D'après le travail de recherche réalisé par Evelyne Heyer du MNHN.
Place dans les programmes (BO n°8 du 13 octobre 2011), Terminales S, thème 1-A-3 De la diversification des êtres vivants à l'évolution de la biodiversité.
Qu'est-ce que la persistance de la tolérance au lactose ?
Le lactose est un dioside (galactose + glucose, liaison bêta 1-4 ) présent dans le lait. 100 g de lait contiennent 4 à 5 g de lactose.
Composition moyenne en lactose pour 100g | |
Lait entier ou écrémé | 4 à 5 g |
Yaourt nature | 5.2 g |
Crème fraîche | 3.1 g |
Fromage fondu | 3 g |
Beurre | 0.4 g |
Fromage fermenté | Traces |
C'est le principal nutriment énergétique des nourrissons. Il doit être hydrolysé par la lactase intestinale (bêta galactosidase) : l'enzyme est ancrée dans la bordure en brosse des entérocytes, elle apparaît au cours de la migration des entérocytes le long des villosités. Le gène codant pour la lactase est exprimé par les entérocytes chez le bébé. Son expression décline avec l'âge et les adultes ne l'expriment pratiquement plus. L'adulte est donc intolérant au lactose.
La plupart des adultes tolèrent le lactose jusqu'à 7g/jour. Cependant une consommation plus importante peut conduire chez l'adulte intolérant à des problèmes digestifs gênants. En effet, le lactose est alors digéré par les bactéries intestinales qui produisent des gaz (H2 et CO2) qui provoquent ballonnements et borborygmes. Ces symptômes sont plus ou moins intenses suivant les individus.
Pour éviter ces symptômes, il est conseillé de diminuer la consommation de laitages non fermentés. Comme les yaourts contiennent de la lactase sécrétée par les bactéries lactiques, leur consommation facilite la digestion du lactose.
Chez certains adultes, la lactase peut garder une activité élevée, leur conférant la capacité de digérer le lactose : ce sont des individus "lactase persistants". C'est un caractère dominant appelé aussi "tolérance au lactose".
Des changements de nucléotides dans la région du gène codant pour la lactase ont été identifiés dans les populations humaines. Les mutations les plus fréquentes sont situées 14 kb en amont du gène de la lactase dans l'intron 13 du gène MCM6.
Mutations du gène MCM6
Une autre mutation est localisée dans l'intron 9 de ce même gène.
Cependant, ces mutations n'expliquent pas toutes les variations de l'expression et de l'activité de la lactase dans l'espèce humaine.
Des mutations différentes ont été identifiées dans les populations africaines (G/C-14010, T/G-13915 et C/G-13907) et européennes (C/T-13910)
La tolérance au lactose dans les sociétés agropastorales
- La tolérance au lactose dans les sociétés agropastorales — Par Claire Casnin — Dernière modification 16/02/2024 15:11
- La répartition mondiale du phénotype "tolérance au lactose chez l'adulte" conduit les scientifiques à poser la question de l'apparition de ce caractère et de son maintien dans les sociétés humaines.
- le lactose dans les laitages — Par Claire Casnin — Dernière modification 08/07/2016 09:49
- Fréquences supplémentaires — Par salame — Dernière modification 08/07/2016 09:49
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- individus testés en Asie centrale.
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La tolérance au lactose, un phénotype inégalement réparti dans l'espèce humaine
Dans un premier temps, on observe la répartition de cet allèle dans la population mondiale. Dans un second temps, on chercher un raison à cette inégale répartition, puis on propose de vérifier cette hypothèse par une étude de terrain réalisée en Asie.
Répartition mondiale de l'allèle muté conférant la tolérance au lactose :
Proposition d'activité tableur (excel)
La tolérance au lactose est le résultat de mutations génétiques situées dans le voisinage du gène codant pour la lactase (galactosidase). L'allèle le plus fréquent dans les populations européennes est le 13910T (position -13910 avant le gène codant pour la lactase et T remplace C).
A partir du tableau des fréquences de cet allèle dans quelques populations testées, on propose de réaliser à l'aide d'un tableur un graphique de la proportion de la mutation dans les populations en fonction de la longitude et de la latitude
A partir de cette répartition, on peut émettre l'hypothèse d'une origine de la mutation en Europe de l'Est. En effet, on voit une forte concentration d'adultes tolérant le lactose en Europe et de plus en plus nombreux selon l'axe sud/est nord/ouest.
Graphiques réalisés avec un tableur (voir feuilles 2 et 3 du tableau)
fréquence en fonction de la latitude voir le classeur
fréquence en fonction de la longitude voir le classeur
Sur ces graphiques sont tracées les courbes de tendance.
La fréquence augmente avec la latitude : plus on va vers le nord, plus la fréquence de l'allèle conférant la "tolérance" augmente.
La fréquence diminue avec la longitude : plus on se rapproche du méridien de Greenwich, plus la fréquence augmente.
Les migrations de populations utilisant l'élevage bovin ont pour origine le croissant fertile et aboutissent en Europe de l'ouest.
L'élevage bovin est apparu dans ces régions vers - 6500 av.JC et arrive en Europe de l'ouest vers 4500 ans av JC.
La forte fréquence de l'allèle muté dans ces régions d'Europe peut-être liée à l'apparition de l'élevage bovin et à la migration de ces populations d'éleveurs vers l'Europe.
On peut émettre l'hypothèse que si l'allèle est si fortement représenté en Europe de l'ouest et du nord de nos jours c'est qu'il a présenté un avantage selectif, surtout en période de disette : en effet, les adultes tolérants au lactose peuvent consommer davantage de lait et survivre alors que les intolérants meurent.
L'étude de terrain pour vérifier l'hypothèse :
Recherches effectuées par Mme Heye du MNHN
Pour plus d'informations sur l'évolution humaine en relation avec la alimentation lactée et l'élevage voir aussi le projet LECHE.
Exemple de carte réalisée avec les fonctions de google earth et les fréquences du tableau.
Lactase persistante et non persistante
- Présentation des phénotypes
Les adultes humains se répartissent en deux phénotypes en ce qui concerne l’aptitude à digérer le lactose. Les uns n’ont qu’une aptitude très faible à digérer le lactose car ils ne produisent plus de lactase (ou très peu). Ils sont dits « lactase non persistants » ou intolérants au lactose. Les autres dits « lactase persistants » gardent l’aptitude à digérer le lactose durant toute leur vie car leurs cellules intestinales continuent à produire de la lactase.
Chez les individus au phénotype « lactase non persistant », les manifestations d’intolérance au lactose débutent généralement vers 3-5 ans et se traduisent par un ballonnement abdominal, des douleurs abdominales, des borborygmes, et dans les cas les plus nets des diarrhées. Il faut bien voir que tous durant les premières années de la vie exprimaient le gène de la lactase. Le phénotype d'intolérance au lactose est donc totalement distinct du phénotype déficience congénitale en lactose.
- Approche épidémiologique
Jusqu'au début des années 1970, deux hypothèses prévalaient pour expliquer cette différence phénotypique : suivant la première dite adaptative, l'arrêt de la production de la lactase était consécutif à l'abandon de la consommation de lait au cours de l'enfance ou l'adolescence ; suivant la deuxième, la différence phénotypique avait une origine génétique. Aucune étude expérimentale n'a confirmé l'hypothèse adaptative.
Y a-t-il un déterminisme génétique des ces phénotypes ?
La méthode des jumeaux
Principe de la méthode
Pour prouver qu’une différence phénotypique a une composante génétique, une solution consiste à faire appel à la méthode des jumeaux. On étudie les phénotypes d’un grand nombre de paires de jumeaux pour le caractère envisagé (par exemple intolérance ou non au lactose) et on calcule l’indice ou taux de concordance, c'est-à-dire le rapport entre le nombre de paires où les jumeaux ont le même phénotype sur le nombre de paires total étudiées.
Les vrais jumeaux (donc monozygotes) ont le même génotype mais partagent aussi le même environnement de sorte qu’on peut se demander si leur similitude phénotypique est due à leur patrimoine génétique identique ou à leur environnement commun. Pour surmonter cette difficulté, on compare le taux de concordance pour le phénotype envisagé chez les jumeaux monozygotes d'une part, et chez les jumeaux dizygotes d'autre part. Les faux jumeaux partagent le même environnement comme les vrais jumeaux. Si le taux de concordance pour les paires de vrais jumeaux est supérieur à celui des paires de faux jumeaux, cela signifie que des facteurs génétiques sont en cause car contrairement aux vrais jumeaux, les faux jumeaux peuvent avoir des génotypes différents pour le caractère considéré.
Note : pour éviter l’influence du sexe sur la réalisation du phénotype, on calcule le taux de concordance chez les jumeaux dizygotes en considérant uniquement les paires de jumeaux de même sexe.
Application de la méthode aux phénotypes [LP-LNP]
Dans un article de 1984 (A study of lactose absorption capacity in twins) J. Métneki et al. ont étudié 50 paires de vrais jumeaux (d’âge compris entre 17 et 38 ans ; âge moyen 26 ans ; 25 paires de femmes et 25 paires d’hommes) et 50 paires de faux jumeaux (d’âge compris entre 18 et 44 ans ; âge moyen 26 ; 27 paires de femmes et 23 paires d’hommes).
Les chercheurs ont soumis les jumeaux à deux tests permettant de détecter leur capacité à digérer le lactose. Dans le premier test, les personnes ingèrent une solution de 50 g de lactose ; on effectue ensuite durant les deux heures qui suivent des prélèvements sanguins toutes les 15 minutes afin de mesurer leur glycémie. Si celle-ci n’augmente pas ou très peu, c’est que la personne n’a pas digéré le lactose et a donc le phénotype « Lactase non persistante » [LNP]
Le second test consiste aussi à absorber une solution de 50 g de lactose mais cette fois on mesure dans les heures qui suivent la teneur en hydrogène de l’air expiré. Si le lactose n’a pas été digéré il passe dans le gros intestin où des bactéries l’utilisent par fermentation, laquelle se traduit par la production de H2 qui passe dans le sang et est éliminé dans l’air expiré. Une augmentation de la teneur en H2 de l’air expiré durant les heures qui suivent l’ingestion de lactose, indique donc un phénotype « Lactase non persistance » [LNP)]
Le tableau ci-dessous indique les résultats obtenus.
|
Phénotypes des paires de jumeaux |
Jumeaux monozygotes ( MZ) |
Jumeaux dizygotes (DZ) |
|
LP/LP |
35 |
27 |
|
LP/LNP |
- |
12 |
|
LNP/LNP |
15 |
11 |
|
Totaux |
50 |
50 |
Le taux de concordance pour les jumeaux MZ est donc de 100% (50/50x100)
Pour les jumeaux DZ, le taux de concordance est de 38/ 50x100= 76%.
Les valeurs du taux de concordance sont statistiquement significatives ce qui permet de dire que des facteurs génétiques sont impliqués dans la capacité ou non à digérer le lactose. Le fait que le taux de concordance soit de 100% pour les vrais jumeaux indique que les facteurs d’environnement ne jouent pas de rôle (ou alors très faible) dans la réalisation de ce caractère. Celui-ci semble donc dépendre uniquement d'un déterminisme génétique.
- Recherche du modèle génétique de ces phénotypes
Il s’agit maintenant de déterminer le modèle génétique capable de rendre compte de la transmission des phénotypes [LP] et [LNP] dans les familles et en premier lieu de déterminer si un ou plusieurs gènes sont en cause.
Une étude a été réalisée au début des années 1970 en Finlande par Sahi et al. Dans la population finlandaise, la fréquence du phénotype [LNP] est de 17% et celle du phénotype [LP] de 83%. Pour tester l’hypothèse d’un déterminisme monogénique, il a sélectionné des familles ayant au moins un enfant [LNP]. Les résultats de ces études familiales sont résumés dans le tableau ci-dessous.
|
Familles |
Nombre d’enfants [LP] |
Nombre d’enfants [LNP] |
|
Familles [LPxLP] (9 ) |
19 |
15 |
|
Familles [LPxLNP] (9) |
11 |
19 |
|
Familles [LNPxLNP] (2) |
0 |
6 |
|
Totaux : 20 familles |
30 |
40 |
On peut d’abord noter que la fréquence des enfants LNP augmente lorsqu’un parent est LNP ; elle de 100% lorsque les deux parents sont LNP. Cela confirme l’importance de la composante génétique dans la réalisation de ces phénotypes.
En se plaçant dans l’hypothèse où la différence phénotypique est due à un seul gène, la descendance des familles [LPxLP] indique que l’allèle LP est dominant et l’allèle LNP récessif. Dans ce cas, la descendance d’un couple [LNPxLNP] ne peut comprendre que des individus LNP. Cela est confirmé par les études familiales.
On peut aussi calculer la prévision théorique de la descendance d’un couple [LPxLP] ayant déjà un enfant [LNP]. Les parents sont obligatoirement hétérozygotes et dans leur descendance on doit trouver 25% de [LNP] et 75% de [LP]. On peut voir si les données familiales indiquées dans le tableau sont en accord avec ces prévisions. Bien entendu, il ne faut pas prendre en compte dans chaque famille l’enfant LNP qui a servi à sélectionner la famille. On trouve que sur les 25 enfants de ces familles (34 - 9 = 25), 6 sont [LNP] soit un pourcentage de : 6/25x100 soit 24%, très proche du résultat théorique. Cela confirme l’hypothèse monogénique.
De même, on peut calculer la descendance théorique des couples [LPxLNP] dans le cadre de l’hypothèse monogénique. Le parent [LP] est obligatoirement hétérozygote puisque le couple a un enfant LNP (qui a servi à sélectionner la famille). La descendance théorique de tels couples est donc de 50% [LP] et 50% [LNP]. Les données familiales du tableau indiquent que 10 (19 - 9 = 10) enfants de ces familles sur 21 (30 - 9) ont le phénotype [LNP] ce qui est très proche des données théoriques.
L’analyse familiale valide donc le modèle monogénique du déterminisme génétique de ce caractère.
- Une mutation sur une séquence régulatrice à l'origine de la différence phénotypique
Comparaison des séquences codantes du gène de la lactase
Puisque la différence phénotypique LP-LNP est due à un seul gène, on peut penser que le gène de la lactase est en jeu. On va comparer les séquences de la région strictement codante du gène de la lactase chez les membres d’une famille dont les deux parents ont le phénotype LP et qui ont deux enfants l’un LP, l’autre LNP.
La comparaison des séquences des allèles de ce gène chez les 4 membres de la famille ne montre aucune différence. Ce n’est donc pas une différence au niveau de la région codante du gène qui explique la différence phénotypique LP-LNP. On pouvait d’ailleurs le suspecter puisque les personnes LNP produisent une lactase fonctionnelle durant les premières années.
Télécharger le fichier : Famille-LP-LNP.edi
Régulation de l&rsrsquo;expression du gène de la lactase
ll faut donc rechercher une autre explication au phénotype LNP. Puisque la lactase est produite pendant les premières années puis cesse de l’être, c’est donc qu’il y eu un changement dans l’expression du gène. A partir des connaissances sur les modalités de l’expression des gènes, on peut émettre diverses hypothèses :
- changement au niveau de la transcription ;
- changement au niveau de la traduction ;
Pour tester la première hypothèse, les chercheurs, à partir de biopsies intestinales, ont étudié la production d’ARN messagers de la lactase chez les personnes LNP (voir informations scientifiques). Chez celles-ci, il n’y a plus (ou très peu) d’ARN messagers de la lactase après 5 ans. Le phénotype LNP est donc dû à un arrêt de la transcription du gène de la lactase, chose qui n’intervient pas chez les personnes au phénotype LP.
Pour aboutir à cette conclusion, on peut exploiter le fichier de séquences relatives à l’ARNm chez les personnes LP et LNP. Bien entendu, on ne peut traduire l’arrêt de production d’ARNm que par l’absence d’indication de séquence chez les personnes LNP après 5 ans.
Télécharger le fichier : ARNM-LP-LNP.edi
On introduit là l’idée qu’une différence phénotypique est liée à une différence dans la transcription du gène et non à une différence dans la séquence codante. C'est une notion qui sera reprise en Terminale S où le programme indique : « S’agissant des gènes impliqués dans le développement, des formes vivantes différentes peuvent résulter de variations dans la chronologie et l’intensité d’expression de gènes communs ». Certes, le gène de la lactase n’est pas un gène impliqué dans le développement mais il montre simplement qu’un changement dans la chronologie de l’expression d’un gène peut se traduire par une différence phénotypique.
- Mutation d’une séquence régulatrice
Il s’agit de trouver la différence génétique (monogénique) qui est à l’origine du fait que chez certaines personnes, la transcription du gène de la lactase a lieu pendant toute la vie alors que chez d’autres , elle s’arrête vers 5 ans.
Cela implique d’enrichir la notion de gène en précisant qu’outre la séquence transcrite il existe à proximité de celle-ci des séquences non transcrites mais qui affectent l’expression du gène. Dans le cas de la lactase cette zone régulatrice est située en amont du gène. On a mis en évidence que chez tous les individus européens de phénotype LNP, on trouve dans cette zone régulatrice, à la position -13910, le nucléotide C (la paire C-G), alors que les personnes LP possèdent au même site au moins un allèle avec le nucléotide T (la paire T-A).
- Le fichier (REG-Famille-LCT) permet de comparer la séquence régulatrice chez les membres de la famille précédemment étudiée. La comparaison des séquences de cette région révèle donc l’association entre le génotype C/C en -13910 et le phénotype LNP.
Bien entendu, il est bon d’indiquer que les analyses génétiques réalisées sur d’autres familles européennes ont confirmé cette association.
Télécharger le fichier : Reg-Famille-LCT.edi
- Le fichier (Reg-Neo-LCT-Europe) ajoute aux séquences de la famille précédente la séquence régulatrice de fossiles du néolithique européens datés de -8000 ans. La comparaison révèle que les fossiles ont tous le génotype C/C en -13910, ce qui suggère que c’est le génotype ancestral. Le phénotype LNP, d’ailleurs très fréquent dans certaines populations (plus de 95% chez les asiatiques) est le phénotype ancestral (c’est d’ailleurs le phénotype présent chez les autres mammifères). La mutation affectant la séquence régulatrice du gène de la lactase semble donc à l’origine du phénotype LP qui s’est ensuite répandu dans certaines populations.
Télécharger le fichier : Reg-Neo-LCT-Europe.edi
- Il existe certaines populations africaines chez lesquelles le phénotype LP est très fréquent alors qu’il est rare chez la majorité des africains. Ce sont des populations pastorales pratiquant l’élevage depuis longtemps. L’analyse génétique a révélé que les individus LP de ces populations ne possédaient pas la mutation T en -13910 mais possédaient une autre mutation dans la séquence régulatrice du gène de la lactase (on a identifié 3 mutations différentes dans ces populations (en -13907, -13915, -14010).
Le fichier (Reg-Afr-Eur) de séquences relatives où la mutation de la séquence régulatrice est en -13915 chez les africains (G/T) permet de faire saisir que la séquence régulatrice ne se limite pas à une paire de nucléotides. Il s’agit là d’un exemple d’évolution convergente où des mutations différentes touchant la région régulatrice d’un gène entraînent la même variation phénotypique dans deux populations différentes.
Télécharger le fichier : Reg-Afr-Eur.edi
- Conclusion
En utilisant éventuellement les données présentes dans les informations scientifiques, on peut aboutir à une vision élémentaire, globale des mécanismes régulant la transcription des gènes chez les eucaryotes : la transcription d’un gène dépend de régions régulatrices situées en dehors de la région transcrite et de protéines (facteurs de transcription notamment) qui en se fixant sur ces régions régulatrices, peuvent amplifier la transcription du gène ou l’inhiber. Comme ces protéines sont elles-mêmes codées par des gènes, cela conduit à ne pas considérer les gènes comme des entités isolées mais incluses dans des réseaux. Par là on conçoit que des mutations touchant régions régulatrices et facteurs de transcription ont pu jouer un rôle majeur dans l’évolution.
Lactase persistante et non persistante
- Lactase persistante et non persistante — Par salame — Dernière modification 16/02/2024 15:11
lactose tolérants monde.kmz
1lactose-tolerants-monde.kmz
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