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Spécificité des anticorps

Par Anne Florimond Dernière modification 21/12/2017 09:40
Motivée par un fait scientifique (les survivants de la grippe espagnole de 1918 ont dans leur sérum des anticorps qui reconnaissent l'hémagglutinine du H1N1 mais sont inefficaces contre les souches de virus grippaux apparues plus récemment), une démarche visant à expliquer la spécificité des anticorps solubles.

Les anticorps solubles, des effecteurs spécifiques de leur antigène : stratégie de résolution

Par Anne Florimond Dernière modification 04/01/2018 21:50
Une stratégie de résolution autour de la problématique visant à expliquer la spécificité des anticorps.

La piste suivie consiste à se familiariser avec l'organisation d'un anticorps et sa liaison avec son antigène, puis s'inspirer des propriétés connues des récepteurs T afin de proposer une explication à la spécificité des anticorps.

 

Découvrir l'organisation de l'anticorps entier et son site de liaison à l'antigène  

 

L'affichage d'un anticorps entier avec Rastop donne un premier aperçu de sa structure  :

 iggtotal

 Anticorps circulant humain, spécifique du lysozyme du blanc d'oeuf de poule
(coloration par chaîne, représentation en squelette carboné)

Un anticorps, molécule en forme de "Y", est donc constitué de 4 chaînes d'acides aminés.

Cette organisation peut être précisée en comparant les séquences des chaînes avec GénieGen ou Anagène :

comparaions chaînes igg total

Les séquences d'acides aminés des chaînes d'un anticorps sont donc deux à deux identiques : un anticorps est constitué de deux chaînes lourdes identiques (notées ici H et I) et deux chaînes légères identiques (notées ici L et M).

L'affichage d'un anticorps (un fragment seulement : une branche du Y) lié à son antigène montre la zone de reconnaissance et de liaison à l'antigène.

 Fab lysozyme

  Fragment Fab d'un anticorps de souris lié à son antigène, le lysozyme du blanc d'oeuf de poule

On observe que la liaison d'un anticorps à son antigène spécifique s'effectue à l'extrémité des branches du "Y".

On peut définir à présent la notion d'épitope (déterminant antigénique) : partie d'antigène à laquelle se lie l'anticorps qui la reconnaît.

 

 

Proposer une hypothèse explicative de la spécificité des anticorps solubles

 

En tenant compte des connaissances sur la spécificité des récepteurs T, on peut supposer que les anticorps ont une variabilité de séquences qui explique leur spécificité. Si c'est le cas, les zones variables des anticorps doivent être situées là où l'anticorps se lie à son antigène, c'est-à dire à l'extrémité des Fab. 

 

 

Eprouver l'hypothèse en comparant des anticorps de spécificités différentes

 

  • Exploitation des séquences pour mettre en évidence une variabilité

On effectue avec un logiciel de traitement de séquences (GénieGen ou Anagène) une comparaison par alignement des portions de chaînes lourdes appartenant à des Fab de trois anticorps différents : un anticorps spécifique d'un épitope de l'hémagglutinine HA1 d'une souche A/H3N2 du virus Influenza, un anticorps spécifique d'un épitope de l'hémagglutinine HA1 d'une souche A/H1N1 du virus Influenza et un anticorps spécifique d'un épitope de l'hémagglutinine HA1 d'une souche B du virus Influenza.

lourdes différents Fab

Dans la portion de séquence comprise entre les positions 1 et 110, la dispersion importante des astérisques souligne le peu de similitude entre les séquences. Dans la portion de séquence située au delà de la position 110, on note au contraire une densité très importante d'astérisques, soulignant la très forte ressemblance entre les séquences.

On effectue d'autre part la comparaison par alignement des chaînes légères des Fab :

légères différents Fab


Dans la portion de séquence comprise entre les positions 1 et 100, la dispersion importante des astérisques souligne le peu de similitude entre les séquences. Dans la portion de séquence située au delà de la position 100, on note au contraire une densité très importante d'astérisques, soulignant la très forte ressemblance entre les séquences.

Ainsi, à l'instar des chaînes des récepteurs T, les chaînes polypeptidiques de différents anticorps possèdent un domaine constant (dont la séquence en acides aminés est similaire d'un anticorps à l'autre) et un domaine variable (dont la séquence en acides aminés diffère d'un anticorps à l'autre).

 

  •  Traitement des modèles moléculaires pour localiser la variabilité

La variabilité des séquences des Fab étant identifiée, il reste à vérifier que c'est bien au niveau du domaine variable que se fait la liaison à l'antigène. Pour cela, on traite sélectivement, avec Rastop, l'antigène (ci-dessous en sphères rouges) et la partie variable (ci-dessous en feuillets, c'est-à dire en rubans dans le "langage" du logiciel Rastop) de l'anticorps dans chaque modèle moléculaire de Fab lié à son antigène spécifique.

Fab_2VIS_légendé

 Fab d'un anticorps de souris lié à une région de l'hémagglutinine HA1 d'une souche A/H3N2 du virus Influenza

4HKX

 Fab de l'anticorps CH67 humain lié à une région de l'hémagglutinine HA1 d'une souche A/H1N1 du virus Influenza

 4FQJ

Fab de l'anticorps CR8071 humain lié à une région de l'hémagglutinine HA1 d'une souche B du virus Influenza

 4MHH

Complexe immun associant 3 Fab d'anticorps humain H5M9 liés à un trimère d'hémagglutinine (HA1 et HA2) de la souche A/H5N1 du virus Influenza

 

Pour chaque modèle moléculaire, on constate que la liaison de l'anticorps à l'antigène mobilise le domaine variable du Fab. On aura donc démontré que les anticorps, protéines constituées d'une partie constante et d'une partie variable, ont une spécificité qui est due à la partie variable.

L'ensemble de la démarche permet d'aboutir à un schéma montrant l'organisation fonctionnelle d'une molécule d'anticorps.

Revenir à la proposition pédagogique 

 

Les anticorps solubles, des effecteurs spécifiques de leur antigène : aide à la résolution

Par Anne Florimond Dernière modification 04/01/2018 21:18
La réalisation d'une tâche complexe prévoit de proposer aux élèves, le cas échéant, des aides à la résolution. En voici des exemples.

Coups de pouce :

- Commencer par l'exploration de l'anticorps complet et du Fab représentatif de cet anticorps.

- En utilisant les connaissances sur la spécificité des récepteurs T, formuler une hypothèse explicative de la spécificité des anticorps solubles.

- Prévoir la conséquence vérifiable de cette hypothèse.

- Mettre à l'épreuve cette hypothèse à l'aide du traitement des séquences et des modèles de Fab de différents anticorps anti-virus Influenza.

 

Voir un exemple de démarche d'investigation

 

Les anticorps solubles, des effecteurs spécifiques de leur antigène

Par Anne Florimond Dernière modification 11/07/2018 12:47
Autour de la lutte contre le virus de la grippe, une exploitation de modèles moléculaires et des séquences permettant de révéler l'organisation fonctionnelle des anticorps circulants.

 

Lien vers la ressource

Thématiques liées

Thématique principale : immunité adaptative

Thématiques secondaires : réponse immunitaire à médiation humorale

Type de ressource

Activité pédagogique

Mots-clés

Modèles moléculaires, séquences protéiques, tâche complexe, anticorps, antigène, spécificité, Fab, complexe immun, virus Influenza

Points de programme

Lycée, Terminale S

Thème 3-A : Le maintien de l'intégrité de l'organisme - quelques aspects de la réaction immunitaire

Sous-Thème 3-A-2 : L'immunité adaptative, prolongement de l'immunité innée

Objectifs

 

Mener une investigation permettant d'expliquer la spécificité anticorps-antigène.

Matériel

Logiciel Rastop et logiciel GénieGen

Compétences travaillées

Recenser, extraire et exploiter des informations, y compris expérimentales, sur les cellules et les molécules intervenant dans l'immunité adaptative

Conceptrice : Anne FLORIMOND

IGGTOTAL

Par Chloé Journo Dernière modification 04/01/2018 17:08

chemical/x-pdb icon IGGTOTAL.PDB — chemical/x-pdb, 690 ko (707553 bytes)

1fdl

Par Chloé Journo Dernière modification 04/01/2018 17:11

chemical/x-pdb icon 1fdl.pdb — chemical/x-pdb, 382 ko (391716 bytes)

2vis

Par Chloé Journo Dernière modification 04/01/2018 17:15

chemical/x-pdb icon 2vis.pdb — chemical/x-pdb, 484 ko (496449 bytes)

4hkx

Par Chloé Journo Dernière modification 04/01/2018 17:15

chemical/x-pdb icon 4hkx.pdb — chemical/x-pdb, 457 ko (468423 bytes)

4fqj

Par Chloé Journo Dernière modification 04/01/2018 17:15

chemical/x-pdb icon 4fqj.pdb — chemical/x-pdb, 966 ko (990063 bytes)

4mhh

Par Chloé Journo Dernière modification 04/01/2018 17:16

chemical/x-pdb icon 4mhh.pdb — chemical/x-pdb, 1.93 Mo (2022327 bytes)