Variabilité du gène P53 en relation avec sa structure

Rédigé par Jacques Barrère, Lycée P.L. Courier, Tours
Relu par : Professeur François Héron, Faculté de médecine, Caen

L'exploitation de la base de données p53 permet de généraliser la notion de variabilité de l'information génétique.

A partir des 10038 enregistrements (banque complète) ou des données sélectionnées (banque partielle retenant les mutations de certains codons), il sera possible de :

1. Mettre en relation les différentes mutations et le degré de dangerosité,

Certaines mutations, comme le remplacement GC par AT aux codons 175, 248 ou  273 sont directement impliquées dans le développement du cancer,

1. Mettre en relation différents facteurs (mode de vie, environnement, etc.) avec des mutations.

Cette approche offre la possibilité d'ouvrir un chapitre d'éducation à la santé.

L'exploitation du fichier pdb de la protéine p53 permet d'expliquer les conséquences des mutations qui affectent les codons 248 et 273.
Ces deux codons codent pour les résidus Arg248 et Arg273 qui entrent directement en contact avec l'ADN et assurent ainsi la régulation du cycle cellulaire. 

1 - Etude statistique des mutations du gène p53

Histogramme de répartition des mutations le long du gène p53 : 50% des cancers sont associés à des mutations affectant ce gène. Les mutations les plus sévères concernent 5 points chauds : les codons 175, 245, 248, 249 et 273. 
 

Les mutations associées à l'apparition du cancer appartiennent à trois classes : 

1. Classe I : les résidus de liaison avec l'ADN (Arg248, Arg273),
2. Classe II : les résidus de la fonction régulatrice (Arg175 et Arg249),
3. Classe III : l'altération de la structure tertiaire (voir 1tsr.pdb).

Conséquences des mutations affectant le codon 273  D'après Thierry Soussi

2 - Etude dynamique de la protéine p53

Cette étude permet de préciser les mécanismes d'action de la protéine p53 (anti oncogène) sur l'ADN. On peut repérer les résidus impliqués dans la fonction de la protéine : les résidus Arg248 et Arg273. Ces résidus entrent directement en contact avec l'ADN. Une mutation affectant ces résidus supprime la fonction de la protéine. La cellule n'est plus alors capable de réparer les mutations, le cancer peut se développer.