Les molécules impliquées dans l'apoptose
 |
 |
Les molécules impliquées dans l'apoptose
|
Présentation générale |
|
Le gène Apaf1 code pour une protéine Apaf1 qui intervient dans la phase effectrice de l'apoptose |
|
Le gène Apaf 1 |
|
Le gène Apaf1 est léquivalent humain de Ced-4. |
|
Les mécanismes d'action de la protéine Apaf 1 codée par le gène Apaf 1 |
|
Apaf1 est une protéine nécessaire à l'activation des caspases intervenant dans la « voie mitochondriale » déclenchant l'apoptose. Apaf1 interagit avec la procaspase9, en présence d'ATP et de cytochrome c relargué par la mitochondrie, pour former « l'apoptosome ». L'apoptosome permet l'activation de la caspase9 (clivage auto-catalytique de la procapase-9), puis de la caspase -3 nécessaire à l'apoptose. Apaf 1 peut aussi interagir avec d'autres protéines telles Bcl-xl et les caspases 4 et 8. Cette interaction conduit à l'inhibition de l'association Apaf 1/caspase 9 et donc à l'absence d'activation de cette caspase. |
|
Structure de la protéine Apaf 1 |
|
La molécule Apaf1 est composée de trois domaines distincts : - Les 85 acides aminés N-terminaux possèdent des homologies avec Ced-3 et les caspases. Cette partie de la protéine est appelée domaine CARD (caspase recruitment domain). Elle permet l'interaction d'Apaf1 avec les caspases - Un domaine de 320 acides aminés présentant des homologies avec Ced-4. Ce domaine comporterait également une séquence de liaison des nucléotides |
Famille Bcl-2 : gènes régulateurs de l'apoptose et protéines codées par ces gènes
|
Présentation générale |
|
|
La famille Bcl-2 comporte des gènes régulant soit positivement soit négativement l'apoptose. Les protéines codées par ces gènes ont pour dénominateur commun : - de permettre l'ouverture ou la fermetures des mégapores des mitochondries - de faire libérer ou non des substances (essentiellement le cytochrome-c mitochondrial) activant les caspases |
|
|
Les divers gènes de la famille Bcl-2
|
|
|
Chez les Mammifères, la famille Bcl-2 regroupe les gènes bcl-2, bcl-x, bcl-w, bax, bak, mcl-1, A1, Bad, Bid, Bik et Bim. |
|
|
Les mécanismes d'action des protéines codées par les gènes de la famille Bcl-2
|
|
|
Les protéines de la famille Bcl-2 sont des dimères. Le dimère bcl-2/bcl-2 inhibe l'apoptose. Le dimère bcl-2/bax inhibe l'apoptose. Le dimère bax/bax est un promoteur de l'apoptose. Bax peut induire directement l'apoptose en favorisant la libération du cytochrome c. Bax semble être sous la dépendance de P53, qui entraîne l'apoptose lorsque la réparation de l'ADN n'est plus possible. C'est en fait le rapport entre les niveaux des protéines pro-apoptotiques (Bax) et anti-apoptotiques (Bcl-2) qui semble déterminer la sensiblité de la cellule à l'apoptose. Les membres de la famille anti-apoptotique de type Bcl-2 possèdent tous au moins 4 domaines conservés appelés BH (BH1 à BH4), nécessaires à l'activité anti-apoptotique. Les membres de la famille pro-apoptotique de type Bax ressemblent à Bcl2, à l'exception du domaine BH4 propre aux molécules anti-apoptotiques. Une interaction entre bcl xl et Apaf 1 (molécule impliquée dans l'activation des caspases c'est-à-dire des molécules enzymatiques effectrices de l'apoptose) se fait par le domaine BH4 de Bcl-XL. Elle conduit à l'inhibition de l'association Apaf-1/caspase 9 et ce qui supprime l'activation de la caspase 9. |
|
|
Implication des mutations de gènes de la famille Bcl-2 dans les cancers
|
|
| bax | La séquence du 3ème exon codant du gène bax est mutée dans près de 50 % des cancers coliques humains. Cette mutation inhibe l'expression de la protéine bax. |
| bcl 2 | La surexpression de bcl-2 provoque une accumulation de cellules lymphoïdes B quiescentes, très résistantes à de nombreux stimulus apoptotiques. |
| bak | Des mutations de bak ont été identifiées dans des cancers gastriques ou colorectaux. Les conséquences de ces mutations ne sont pas connues. |