Cancers liés à une altération de la séquence d'un gène

Cancers liés à une altération de la séquence d'un gène

Cancers et mutations du gène P53

- Le rôle de la protéine P53

La protéine P53 est une molécule labile (sa dégradation est très rapide) exprimée pendant toute la durée du cycle cellulaire et présente en petite quantité. Cette protéine a deux fonctions essentielles :

- La protéine P53 est un facteur de transcription : en cas d'altération de l'ADN, l'extrémité carboxy-terminale de la P53 subit une phosphorylation qui la protège de la dégradation et l'active. Le taux cellulaire de P53 augmente ainsi, ce qui aboutit à l'expression de protéines inhibitrices (p21 et p45) du cycle cellulaire. Cette interruption dans le cycle cellulaire permet la réparation des dommages génomiques avant l'entrée en phase S ou bien avant l'entrée en mitose. Dans le cas où l'altération de l'ADN n'est pas réparable, la protéine P53 induit l'expression de protéines pré-apoptotiques (protéines Bax et Pig) ce qui déclenche le processus de mort cellulaire programmée (apoptose).

- La protéine P53 possède une activité enzymatique de type exonucléase, ce qui lui permet, en collaboration avec d'autres enzymes, de participer directement à la réparation de l'ADN sans que cela nécessite une activation.

En résumé, P53 est une protéine nucléaire essentielle au contrôle de la progression dans le cycle cellulaire, de la réparation de l'ADN et de l'apoptose induite par divers stress cellulaires

- Implication des mutations de P53 dans les cancers

Le gène P53 est muté dans la moitié des cas de tumeurs humaines, ce qui souligne son implication dans les cancers.Cela est confirmé par le fait que des sujets atteints du syndrome de Li-Fraumeni, une affection héréditaire dans laquelle l'un des allèles de P53 est muté, développent très jeunes divers types de tumeurs. Les mutations de P53 observées dans les cellules tumorales sont regroupées dans une région essentielle à la fixation de la protéine à l'ADN.

- Perspectives médicales

Lorsque P53 est muté, une stratégie de thérapie génique consitant à réintroduire une protéine P53 sauvage dans les cellules tumorales est en cours d'évaluation. Des médicaments ciblant directement la mitochondrie (iodinamide, arsenic, acide bétulinique par exemple) contournent certaines résistances au déclenchement de la machinerie apoptotique par des agents cytotoxiques.

Cancers et mutations de Bax et de Bak

- Le rôle des protéines Bax et Bak

Bax et bak sont des protéines pro-apoptotiques appartenant à la famille Bcl-2 : les protéines de cette famille contrôlent le relargage de protéines pro-apoptotiques depuis l'espace intermembranaire mitochondrial vers le cytosol, ce qui est une étape-clé de la voie mitochondriale de l'apoptose.

- Implication des mutations de Bax et Bak dans les cancers

Dans près de 50% des cancers coliques humains, on a détecté une mutation de la séquence de 8 nucléotides à guanine faisant partie du troisième exon du gène bax. Les mutations de la région (G)8 du gène Bax inhibent l'expression de la protéine. Des mutations similaires de Bax ont été détectées dans des cellules leucémiques de patients atteints d'hémopathies malignes. D'autres mutations provoquant simplement la substitution d'un acide aminé par un autre ont été associées à une perte de la fonction pro-apoptotique de la protéine.

Des mutations dispersées sur le gène Bak ont été identifiées dans des cas de cancers gastriques ou colorectaux, tous à un stade avancé de la maladie. Les conséquences fonctionnelles de ces mutations ne sont pas connues.