Myopathies Duchenne - Becker - Données et questionnements
Myopathies Duchenne - Becker - Données et questionnements
Jean-Claude Hervé. Ex IA-IPR SVT. Académie de Versailles.
1 . Les informations fournies par l’analyse d’un arbre généalogique
2 . Les caractéristiques du gène DMD et de la dystrophine
3 . L’apport du diagnostic moléculaire
4 . Origine de la myopathie dans une famille où un seul enfant est malade
6 . Cas d’une famille où une fille est atteinte de la myopathie de Duchenne
1 . Les informations fournies par l’analyse d’un arbre généalogique
Lorsque la myopathie d’un enfant est diagnostiquée, le médecin généticien entreprend une enquête dans la famille afin d’établir un arbre généalogique. La figure suivante est celle d’un arbre typique de la myopathie de Duchenne dans une famille.
: Garçon myopathe
Source : http://beaussier.mayans.free.fr/IMG/pdf/seance_6_2doc.pdf
On désigne par m tout allèle du gène DMD cause de la myopathie et par m+ tout allèle codant pour une dystrophine fonctionnelle.
Suggestions d'exploitation
A partir de l’analyse de cet arbre généalogique, discuter de :
-
la dominance ou de la récessivité d’un allèle cause de la myopathie ;
-
la localisation chromosomique la plus probable du gène : sur un autosome ou sur un chromosome sexuel X ou Y ; indiquer les génotypes des enfants myopathes ;
-
la probabilité qu’a la femme III1 d’avoir un enfant myopathe étant donné que son conjoint ne l’est pas.
2 . Les caractéristiques du gène DMD et de la dystrophine
Le gène DMD est le plus grand gène du génome humain avec une longueur de plus de 2,5 millions de paires de nucléotides. Les documents suivants et les fichiers de séquences permettent de dégager les caractéristiques de la structure de ce gène.
A . Schéma de la structure du gène
Source : Chalermchai Mitrpant et al. Personalised genetic intervention for Duchenne muscular dystrophy: antisense oligomers and exon skipping.
January 2009. Current Molecular Pharmacology 2(1):110-21
Ce schéma indique que le gène comprend 79 exons. La longueur de chaque exon est notée dans la case correspondante (bp = paires de bases = paires de nucléotides). Les espaces entre les exons correspondent aux introns. Le schéma n’est pas à l’échelle car les introns sont beaucoup plus longs que les exons, le plus grand comprenant plus de 200.000 paires de nucléotides.
B. Fichiers des séquences
- La séquence nucléique de référence du gène dans Genbank est :
NG_012232.1 (2227382 pb) ;
- La séquence peptidique de référence est :
NP_003997.2 (3685 aa).
- Des ensembles de séquences pour Anagène, Géniegen, Géniegen2 : un fichier de base : Gène DMD.edi ; des fichiers pour les généalogies familiales.
C. La dystrophine
La dystrophine est localisée sous la membrane plasmique des fibres musculaires. Elle se lie par le début de sa séquence aux filaments d’actine de la fibre musculaire et par son autre extrémité (fin de sa séquence) à un complexe de protéines associées à la membrane, et par là à la matrice extracellulaire. En l’absence de dystrophine, la membrane des fibres soumise aux tensions engendrées par les contractions, finit par se rompre ce qui est à l’origine de leur dégénérescence.
Les extrémités terminales de la dystrophine ont un rôle essentiel alors que la région centrale peut être partiellement délétée sans altérer complètement la fonction de la protéine.
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Source : Université Paris Diderot L’odyssée de la mini dystrophine. Thérapie génique
Légende : membrane plasmique de la fibre musculaire ; cytoplasme de la fibre (inside myocyte) ; Matrice extracellulaire ; milieu extracellulaire (outside myocyte) complex de protéines membranaires auxquelles la dystrophine est liée. Extrait de Youtube.
Source : Jean-Marie Gillis. Guérir la myopathie de Duchenne par l’utrophine ?
Médecine sciences, Volume 20, numéro 4, avril 2004, p. 387-490
Propositions d'exploitation des documents : révision des notions de base en génétique.
- Observer et expliquer la différence entre la longueur du gène DMD et celle de sa partie strictement codante (CDS).
- Exploiter les séquences début DMD PréARNm pour préciser le début des séquences du premier et du deuxième intron ;
- En exploitant les séquences relatives au gène DMD vérifier que le gène de la dystrophine est un gène morcelé avec exons et introns ;
- Repérer sur la figure qui présente le schéma du gène, la position des exons qui doivent avoir des sites de liaison avec les filaments d’actine intracellulaire.
3 . L’apport du diagnostic moléculaire
Rertour à l’arbre généalogique précédent
Arbre généalogique Famille1-DMD
Le généticien a réalisé un séquençage du génome du garçon IV2 dans la région du gène DMD afin d’établir le ou les allèles de ce gène qu’il possède. A partir de là, il a réalisé d’autres séquençages de ce gène pour les personnes III1, III4, III5 et III6.
On dispose du fichier de séquences suivant : (DMD-Généalogie-Famille1.edi).
Suggestions d’exploitation
- Montrer en quoi les informations sur les génotypes des individus infirment ou confirment et précisent les conclusions tirées précédemment à partir de l’analyse de l’arbre généalogique ;
- Montrer l’intérêt du diagnostic pour évaluer le risque qu’a un couple d’avoir un enfant myopathe ;
- La myopathie dans cette famille est celle de Duchenne et non celle de Becker. Rechercher une explication à partir de la connaissance de l’allèle muté.
4 . Origine de la myopathie dans une famille où un seul enfant est malade
A la suite du diagnostic clinique de la myopathie de Duchenne d’un enfant, le généticien a séquencé le génome de celui-ci dans la région du gène DMD et déterminé son génotype. De là il a reconstitué l’arbre généalogique de sa famille et établi les allèles du gène DMD possédés par ses parents II4 et II5 ainsi que ceux de ses soeurs. La mère étant de nouveau enceinte, le couple veut connaitre le risque d’avoir à nouveau un garçon myopathe.
- Fichier : Arbre généalogique DMD-Famille 2
- Fichier : DMD-Généalogie-Famille2.edi
Suggestions d’exploitation
- Connaissant la modalité de la transmission de la myopathie de Duchenne dans les familles, proposer une explication à la myopathie du garçon III4
- Montrer que les diagnostics moléculaires ne confirment pas cette interprétation. Proposer une nouvelle explication.
- Rechercher les caractéristiques de la mutation à l’origine de la myopathie de l’enfant et expliquer pourquoi elle est à l’origine d’une myopathie sévère.
- Proposer une évaluation du risque qu’a l’enfant à naître d’être myopathe.
5. A la recherche d’une explication génétique des différences phénotypiques entre la myopathie de Duchenne et celle de Becker
Dans deux familles, l’une où certains garçons sont victimes de la myopathie de Duchenne, l’autre où les garçons présentent les caractéristiques de la myopathie de Becker, les médecins généticiens ont déterminé les allèles responsables de la maladie.
On dispose du ficher de séquences suivant : (DMD-BMD-Généalogie-Familles 3-4.edi)
Suggestions d'exploitation
- Rechercher pour chacune de ces familles, les caractéristiques de l’allèle muté par rapport à l’allèle codant pour une dystrophine fonctionnelle.
- Rechercher les conséquences au niveau de la dystrophine des mutations des deux allèles.
- Proposer une explication aux différences de sévérité entre la myopathie de Duchenne et celle de Becker.
6 . Cas d’une famille où une fille est atteinte de la myopathie de Duchenne
L’arbre généalogique de cette famille est le suivant.
Source : https://www.annabac.com/annales-bac/la-myopathie-de-duchenne
Le généticien a souhaité connaître le caryotype de la fille III9.
Source : https://www.annabac.com/annales-bac/la-myopathie-de-duchenne
Suggestion d’exploitation
Décrire l’ensemble des évènements survenus dans cette famille qui sont à l’origine de la myopathie de III9.