Commentaire : Comparaison de la structure moléculaire des récepteurs TCR et CAR et de leurs modalités d’action
II - Une immunothérapie récente : Les cellules CAR-T
4. Comparaison de la structure moléculaire des récepteurs TCR et CAR et de leurs modalités d’action
Les données du point 2 ont surtout ciblé les propriétés communes aux lymphocytes cytotoxiques LT CD8 et aux cellules CAR-T qui en font des cellules effectrices capables de détruire les cellules tumorales. Dans ce point 4, on compare au niveau moléculaire les récepteurs TCR et CAR et comment cela contribue à des modalités différentes dans la reconnaissance des cellules tumorales.
- Structure moléculaire des récepteurs TCR et CAR
Le document 12a1 montre que le récepteur TCR proprement dit est formé de deux chaînes protéiques, alpha et bêta. Chaque chaîne comprend deux domaines, un domaine constant et un domaine variable terminal. Les deux chaînes délimitent un site de reconnaissance de l’antigène.
Le document 12a2 indique que le récepteur TCR est toujours associé à un complexe de chaînes protéines CD3 et en particulier au dimère CD3 zeta. La légende « signal transduction » indique que ce complexe CD3 est impliqué dans l’activation du lymphocyte T CD8 suite à la reconnaissance de l’antigène .
La schématisation du la structure moléculaire du récepteur CAR révèle qu’elle est constituée par une seule chaîne avec une région extracellulaire possédant le site de reconnaissance d’un antigène appelé scFv (single-chain fragment variable) différent de celui du récepteur TCR. La chaîne du récepteur CAR comprend une région intracellulaire avec plusieurs domaines qui sont impliqués dans l’activation de la cellule CAR-T.
- Comparaison de la modalité de reconnaissance de l’antigène par les lymphocytes cytotoxiques et les cellules CAR-T
Les images 12c1 et 12c2 révèlent que l’antigène reconnu par le site de reconnaissance du TCR est un peptide présenté par le CMH de la cellule tumorale. Par contre, le site scFv du CAR reconnaît un antigène protéique sans que son association avec le CMH de la cellule tumorale soit nécessaire.
Un des mécanismes d’échappement des cellules cancéreuses à l’action destructrice des lymphocytes T CD8 cytotoxiques est une diminution voire un arrêt de l’expression des molécules du CMH. Vue la modalité de reconnaissance de l’antigène tumoral par les lymphocytes effecteurs, il en résulte que ces derniers ne « voient » pas les cellules tumorales et n’agissent pas (ou peu) sur elles. Ce n’est pas le cas des cellules CAR-T puisque leur action sur la tumeur n’est pas restreinte par le CMH des cellules tumorales.
- L’activation des lymphocytes T CD8 cytotoxiques et des cellules CAR-T
La reconnaissance de l’antigène par le site du TCR est le premier signal nécessaire à l’activation du LT cytotoxique. Cette activation se traduit par la mise en jeu des mécanismes de toxicité vis à vis des cellules tumorales mais aussi par la prolifération des lymphocytes et la production de cytokines. Les phénomènes régissant ces activités ont lieu dans le secteur intracellulaire cytoplasmique du lymphocyte. La reconnaissance antigénique, si elle est indispensable, ne suffit pas pour que ces mécanismes moléculaires aient lieu. D’autres signaux sont nécessaires, comme ceux où interviennent les protéines d’activation du complexe CD3, en particulier la chaîne zeta. En outre, des facteurs tels que la protéine CD28 indiqués sur la figure 12c2 ont pour effet d’augmenter l’intensité des signes d’activité des lymphocytes T CD8 cytotoxiques.
La reconnaissance de la protéine antigénique par le scFv des récepteurs CAR est aussi indispensable à l’activation des cellules CAR-T mais elle ne suffit pas. Comme pour les LT CD8, des facteurs de signalisation et de costimulation doivent intervenir.
La figure 12b montre que les généticiens concepteurs des récepteurs synthétiques CAR ont incorporé dans la région intracellulaire du récepteur CAR la chaîne de signalisation CD3 zeta et deux facteurs de costimulation CD28 et 4-1BB.
- Réflexion sur la nature moléculaire du scFv du récepteur CAR
Le C du document 12c2 montre le scFv isolé d’un récepteur CAR et en dessous le schéma d’une immunoglobuline. Malgré les différences de structure, cela peut conduire les élèves à supposer que le domaine scFv du CAR, qui est un récepteur synthétique, a été conçu à partir d’un anticorps. Les annotations VH et VL renforcent cette idée. C’est l’occasion de tester la connaissance de la structure d’un anticorps. Le test de cette idée est présenté dans le point 6.
