Point scientifique sur les mécanismes de l’action des LTc
1. La formation d'un conjugué LTc/cellule cible : un préalable indispensable à la destruction de la cellule cible
- La séquence d'événements
Lorsque des LTc spécifiques d'un antigène sont en présence des cellules cibles appropriées, les deux types de cellules entrent en interaction et forment un conjugué. Cela conduit, dans les minutes qui suivent, à une étape au cours de laquelle le LTc programme la mort de la cellule cible. Dans une période de temps variable (jusqu'à quelques heures) après la dissociation du LTc, la cellule cible meurt par apoptose.
- Le support moléculaire de la formation du conjugué LTc/cellule cible
Dans la membrane d'un LTc, le récepteur TCR (récepteur des lymphocytes T) est accolé au marqueur membranaire CD3 pour former un complexe membranaire TCR-CD3. C'est ce complexe TCR-CD3 d'un LTc qui reconnait l'antigène associé à des molécules de classe I du CMH de la cellule cible. Le marqueur CD3 est un ensemble de protéines transmembranaires. Il permet la transduction du signal : une protéine kinase liée au marqueur CD4 ou CD8 ou une autre kinase cytosolique phosphoryle les résidus tyrosine des protéines CD3. C’est le point de départ d’une cascade de phosphorylations d’autres protéines.
Après cette reconnaissance, le récepteur de l'intégrine LFA-1 de la membrane du LTc se lie aux molécules d'adhésion cellulaire de la membrane de la cellule cible , ce qui permet la formation du conjugué LTc/cellule cible.
2. Deux mécanismes responsables de la mort apoptotique de la cellule cible
- Mort cellulaire induite par les perforines et les granzymes
- Evenements cellulaires au sein du LTc
Le cytoplasme des LTc renferme des granules de stockage contenant des monomères d'une protéine de 65 kDa susceptible de former des pores, appelée perforine, ainsi que diverses sérine protéases appelées granzymes ou fragmentines. À la suite de la formation du conjugué LTc/cellule cible, les citernes du Golgi et les granules se réorientent à l'intérieur du cytoplasme du LTc pour se concentrer vers la jonction avec la cellule cible ; il y alors exocytose des granules et déversement de leur contenu dans l'espace de jonction entre les deux cellules.
- Action effectrice de la perforine
Lorsque les monomères de perforine entrent en contact avec la membrane de la cellule cible, elles subissent un changement conformationnel qui leur permet de s'insérer dans la membrane de la cellule cible et elles se polymérisent pour former un grand nombre de pores cylindriques dans la région de formation du conjugué. Les pores facilitent l'entrée des granzymes dans la cellule cible.
- Action effectrice des granzymes
À suite de l'introduction des granzymes dans la cellule cible, une fragmentation de l'ADN de la cellule cible en oligomères de 200 pb est observée dans les cinq minutes qui suivent le contact avec un LTc. Il s'agit d'une fragmentation typique de l'apoptose. Les granzymes activent donc une voie apoptotique au sein de la cellule cible.
L'action des granzymes, qui sont des protéases, consiste à initier une cascade de caspases. Les caspases sont présents dans la cellules sous forme de proenzymes inactifs , les pro-caspases. Le clivage d'une pro-caspase produit une caspase initiatrice active qui clive d'autres pro-caspases ce qui active leur activité protéolytique. Le résultat final est la désintégration de la cellule cible : il y a apoptose.
- Mort cellulaire induite par la voie du Fas
La Fas est une protéine transmembranaire, membre de la famille des TNF (facteurs de nécrose tumorale). La protéine Fas peut délivrer un signal de mort lorsqu'elle effectue des pontages par l'intermédiaire de son ligand naturel, le FasL.
Le ligand du Fas est présent sur la membrane des LTc. L'interaction entre le FasL du LTc et le Fas de la cellule cible déclenche l'apoptose de la manière suivante : le Fas est associé à une protéine nommée FAAD, elle-même associée au domaine de la mort de Fas, qui, en s'associant avec la forme pro-caspase de la caspase 8, initie une cascade de caspases apoptotiques.
Bibliographie : Immunologie, cours de Janis Kuby, R.Goldsby, T.Kindt, B.Osborne, DUNOD, 2001.
Application pédagogique:
Liens vers un modèle "à l'échelle cellulaire et moléculaire" utilisable avec le logiciel netBioDyn, correspondant à ces informations scientifiques : description du modèle ou téléchargement.