Généralités sur la thérapie génique de la drépanocytose
II. Généralités sur la thérapie génique de la drépanocytose (SCD)
A - Les étapes de la thérapie génique de la drépanocytose
La première thérapie génique relative à la drépanocytose a eu lieu en octobre 2014 à l’hôpital Necker à Paris. Les premiers résultats ont été publiés dans un article du « New Enland journal of medicine » en 2017. Suite à cet article, le journal « Le Monde » titrait : « Drépanocytose : succès d’une thérapie génique chez le premier patient traité ».
La thérapie génique de la drépanocytose a bénéficié des données, résultats et complications de la thérapie génique de la DICS-X réalisée durant la décade précédente. Les principes des protocoles sont proches comme l’illustre la figure ci-dessous mais diffèrent dans leurs modalités en rapport avec les mécanismes moléculaires qui causent ces deux maladies héréditaires.
Les différentes étapes de la thérapie de la drépanocytose.
Document extrait de l’article : Hematopoietic Stem Cell Gene-Addition/Editing Therapy in Sickle Cell Disease. Cells 2022 june Paula Germino-Watnick and all.
- La première étape consiste à prélever chez le patient drépanocytaire (Patient with sickle cell disease SCD) dans la moelle osseuse des cellules souches hématopoïétiques dont on sait qu’elles sont à l’origine de toutes les cellules sanguines et donc des hématies (voir thérapie du DICS-X).Ces cellules souches possèdent le marqueur CD4 ; on les nomme CD34+ cells. Elles sont mises en culture ex vivo.
- La seconde étape consiste à modifier génétiquement ces cellules souches. Celles-ci ont le génotype HbS//HbS et la modification doit avoir pour effet que leurs descendantes de la lignée érythrocytaire soient capables de s’opposer à la formation d’hématies falciformes, cause des symptômes majeurs de la maladie.
- La troisième étape consiste à préparer l’organisme du patient à recevoir ses cellules souches modifiées. Pour cela on lui injecte pendant trois à quatre jours un produit, le bisulfan, qui détruit les cellules souches de la moelle osseuse (Myeloablative conditioning), ce qui facilitera ensuite la greffe des cellules souches modifiées.
- La quatrième étape est marquée par l’injection des cellules CD34+ modifiées dans la circulation sanguine du patient, cellules qui vont aller habiter la moelle osseuse.
Pendant la troisième et la quatrième étape, le patient reçoit des transfusions sanguines jusqu’à ce qu’apparaissent des signes nets de la réussite de la thérapie (Phenotypic correction).
B - Deux modalités différentes de la thérapie génique
La figure sur la vue d’ensemble de la thérapie génique de la SCD indique deux grandes modalités dans la deuxième étape : « Bêtaglobingene addition with lentiviral transduction d’une part ; SCD gene correction with gene-edition « d’autre part.
- La première modalité consiste à introduire dans le génome des cellules souches, grâce à un vecteur, un gène thérapeutique qui va s’ajouter au génome des cellules sans modifier les allèles HbS. C’est une thérapie génique par addition où un gène thérapeutique ajouté est transmis à toutes les cellules de la lignée érythroïde productrices d’hémoglobine et donc s’oppose à la polymérisation des molécules HbS
- La deuxième modalité est basée sur une stratégie qui vise à corriger les allèles d’un gène de la cellule souche de façon à s’opposer à la production de l’hémoglobine HbS. Cette stratégie est appelée édition génomique. Il existe plusieurs modalités de l’édition génomique dont certaines font intervenir le système CRISPR-Cas9.