Des phénotypes associés à des mutations de la séquence codante des gènes

Des phénotypes associés à des mutations de la séquence codante des gènes

La façon dont le génotype en interaction avec l’environnement détermine le phénotype d’un organisme fait partie des programmes du second cycle depuis une vingtaine d’années. La brochure d’Anagène parue en 2006 fournit des fichiers de séquences et des documents associés supports pour traiter ces sujets. On peut résumer ainsi les divers points abordés.

1 - Les conséquences phénotypiques du polyallélisme au sein des populations : notions de dominance et de récessivité ; variabilité des phénotypes.

- Quand on aborde l’expression du programme génétique et les mutations on raisonne au niveau d’un seul allèle. Là il s’agit d’envisager les conséquences sur le phénotype d’un organisme d’avoir deux allèles différents d’un gène. De nombreux exemples sont bien sûr envisageables. Celui des phénotypes drépanocytaire et non drépanocytaire est sans doute le plus simple et le plus riche. Il permet en effet de définir les divers niveaux du phénotype (moléculaire, cellulaire et macroscopique), d’introduire les notions de dominance et de récessivité et de montrer leur caractère relatif en fonction du niveau de phénotype envisagé. En outre, en considérant le cas des hétérozygotes, on peut introduire l’influence de l’environnement sur le phénotype.

- Le polyallélisme au sein des populations fait que des allèles différents peuvent contribuer globalement  à la réalisation d’un même phénotype mais, malgré tout, avec des différences. C’est le cas de nombreux phénotypes relatifs à des maladies envisagées dans Anagène : l’albinisme, la phénylcétonurie, les phénotypes de l’alphaantitrypsine, etc.

2 - Les conséquences phénotypiques de l’interaction entre gènes

Là on introduit l’idée que plusieurs gènes peuvent contribuer à la réalisation du phénotype d’un organisme, et que des phénotypes identiques (ou presque) peuvent être dus à des génotypes différents. La brochure d’Anagène en fournit plusieurs exemples : celui des groupes sanguins (deux gènes intervenant dans une chaîne de biosynthèse (celle des antigènes des groupes sanguins)), celui des phénotypes phénylcétonuriques (activité d’une enzyme codée par un gène dépendant d’un cofacteur codé par un autre gène), celui des phénotypes albinos (cas où une protéine membranaire codée par un gène et s’exprimant dans un mélanosome crée un environnement favorable à l’activité d’une enzyme, la tyrosinase, codée par un autre gène et jouant un rôle crucial dans la chaîne de biosynthèse de la mélanine).

Dans tous ces cas, ce sont des mutations dans la séquence codante des gènes qui sont en jeu et les notions de dominance et de récessivité sont toujours impliquées.

3 – Différents impacts de l’environnement sur la réalisation du phénotype

- L’environnement peut influencer les propriétés du phénotype moléculaire, c'est-à-dire de la protéine, produit de l’expression du gène. C’est le cas du phénotype albinos thermosensible qui résulte du fait que la protéine codée par un des allèles du gène de la tyrosinase a une activité qui varie en fonction de la température des territoires de l’organisme.

- L’environnement peut agir au niveau du phénotype macroscopique. C’est le cas bien connu du phénotype phénylcétonurique où un régime alimentaire très pauvre en phénylalanine dès la naissance empêche l’apparition des signes cliniques du phénotype malgré un génotype qui devrait y conduire.

4 – Les exemples privilégiés par le programme

Dans la colonne "Capacités et attitudes" le programme privilégie 2 exemples : la drépanocytose et le xeroderma pigmentosum.

• L’exemple des phénotypes  drépanocytaire et non drépanocytaire est un modèle de base qui permet de dégager les idées essentielles. Quand on l’utilise pour introduire l’étude de l’expression de l’information génétique, on admet implicitement que les individus envisagés sont homozygotes. Là, on envisage le cas des hétérozygotes, ce qui permet de dégager les notions de dominance et de récessivité et d’en montrer le caractère relatif car dépendant du niveau du phénotype qu’on considère. En effet, les deux allèles s’expriment dans les érythroblastes qui synthétisent donc les deux types de chaînes polypeptidiques bêta (bêta A et bêta S). A ce niveau d’analyse du phénotype on devrait parler de codominance. En revanche, dès le niveau du phénotype cellulaire, on peut parler de dominance car les hématies d’un hétérozygote se comportent généralement comme celles d’un homozygote HbA//HbA. Si on considère les phénotypes cellulaire et macroscopique, le phénotype non drépanocytaire est dominant et le phénotype drépanocytaire récessif (et l’allèle HbA dominant et l’allèle HbS récessif). Cependant, si un hétérozygote va en altitude (comme cela a été le cas d’un footballeur lors de la préparation de l’équipe de France à la coupe du monde 2010), il peut présenter les symptômes de la drépanocytose. En effet, en cas de faible pression en dioxygène du sang, les molécules d’hémoglobine HbS de l’hétérozygote tendent à polymériser et les hématies à prendre la forme en croissant rigide. Donc, avec un même génotype, le phénotype, au niveau cellulaire et macroscopique, est différent en fonction des facteurs d’environnement. En haute altitude, c’est le phénotype drépanocytaire qui est dominant !

• L’exemple du phénotype « Xeroderma pigmentosum » :  cet exemple est intéressant dans la mesure où il permet d’associer mutations germinales, environnement et mutations somatiques dans la réalisation d’un phénotype. La brochure de Anagène (Pages 87-95 ou documentation en ligne) insiste surtout sur le fait que le même phénotype clinique peut être dû à des mutations touchant des gènes différents.
  
  On peut privilégier une approche un peu différente : elle repose en premier lieu sur la description du phénotype Xeroderma et en particulier sur la très grande fréquence des cancers cutanés en cas d'exposition aux rayons ultraviolets de la lumière solaire. L'explication de ce phénotype nécessite que l'on fasse appel à l'idée formulée par le programme suivant laquelle une mutation résulte d'une erreur dans la réplication de l'ADN ou d'un dommage de la molécule d'ADN non réparé par les systèmes enzymatiques. Dans le cas du Xeroderma, un des gènes réparateurs est muté et n'assure pas cette fonction.
  
  Dans cette optique, il suffit de prendre en considération un seul gène (Xpc par exemple) et la famille 1 ci après. L'analyse du génotype de cette famille permet de préciser les relations de dominance et de récessivité et de faire trouver les conséquences phénotypiques de la mutation ayant touché ce gène (mutation germinale survenue dans l'histoire antérieure de la famille).
  
  L'analyse des précautions que doivent prendre les enfants atteints de Xeroderma met bien en évidence l'interaction du génotype et de l'environnement dans la réalisation du phénotype clinique.
  
  Mais on peut aller au delà en considérant la relation entre la fréquence des cancers cutanés et les allèles mutés du gène Xpc. La cancérisation des cellules de la peau est due à des mutations, sous l'action des rayons ultraviolets, des gènes qui contrôlent le cycle cellulaire (protooncogènes) et des gènes suppresseurs de tumeurs dont le plus important est P53. Ces mutations sont fréquentes car le système de réparation de l'ADN est déficient.
  
  En résumé, les cancers cutanés, caractéristiques cliniques les plus importantes du phénotype clinique Xeroderma dans une famille, s'explique donc par la succession des phénomènes suivants :

- mutation germinale d'un gène de réparation de l'ADN ;

- transmission au cours des générations successives ;

- naissance d'un enfant ayant deux allèles mutés d'un des gènes de réparation ;

- mutations somatiques dans les cellules de la peau suite à l'exposition aux UV touchant en particulier le gène suppresseur de tumeurs P53, mutation non réparée par suite de la mutation du gène XPC ;

- cancers cutanés.

Dans la famille XPC-P53, l'étude du génotype de Nicolas pour les deux gènes illustre le propos.

Télécharger le fichier : Famille-Xpc-P53.edi

5 - D'autres exemples des relations génotype - phénotype et de leur complexité (issus de la documentation d'Anagène, 2006)

 6 - D'autres exemples possibles à partir du dossier sur la pigmentation de la peau

• Le polymorphisme de la séquence codante d'un gène, le gène SLC24A5 et la variabilité de la pigmentation de la peau chez le poisson zèbre et chez l'Homme
   
• Le polymorphisme de la séquence codante d'un gène, le gène MC1R et la variabilité de la pigmentation de la peau chez la Souris et chez l'Homme ; action de l'environnement chez l'Homme (bronzage)
   
• Interaction de deux gènes, MC1R et agouti, sur le phénotype pigmentaire de la Souris